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激素受体阳性(HR )和人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)肿瘤是转移性乳腺癌(MBC)最常见的亚型。该类病人病程进展缓慢，可选治疗手段多，早年治疗以化疗或者内分泌治疗为主，近年靶向治疗成为主流，疗效改善副作用减少，使得该类患者的治疗模式发生了巨大改变。2015年是CDK4/6抑制剂的元年，第一个CDK4/6抑制剂哌柏西利批准上市，从那时开始，CDK4/6抑制剂正式登上了临床实践的舞台。目前，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已成为HR /HER2-晚期乳腺癌标准的一线治疗。 01 CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的疗效优于单药内分泌治疗 目前在全球范围内，共有三个CDK4/6抑制剂产品已上市，分别为哌柏西利（palbociclib）、阿贝西利（abemaciclib） 和ribociclib。这三种CDK4/6抑制剂都开展各自系列的晚期乳腺癌治疗的临床研究，结果都非常令人振奋。 PALOMA被用于命名哌柏西利（palbociclib）联合内分泌药物治疗HR /HER2-晚期乳腺癌的随机双盲安慰剂对照临床系列研究。哌柏西利一线治疗的PALOMA-2研究结果：哌柏西利联合来曲唑（芳香化酶抑制剂，内分泌治疗的一种）治疗HR /HER2-患者的中位无进展生存期（mPFS）长达24.8月，中位随访38个月后达到27.6月，而接受来曲唑单药治疗患者的mPFS仅为14.5月，且在所有亚组患者中均可看到疗效[1-2]。 图1 PALOMA-2哌柏西利联合来曲唑对照单药来曲唑一线治疗HR /HER2-晚期乳腺癌的mPFS曲线  对于首选内分泌治疗的骨转移或软组织的患者，哌柏西利联用来曲唑较内分泌单一治疗组均显著提高了临床获益率（88.2% vs 58.3%），显著延长仅骨转移患者的mPFS超过3年，达到36.2个月，对比来曲唑单药的11.2个月，哌柏西利治疗mPFS绝对延长超过两年，并且联合治疗能够快速起效，减轻疼痛，提高生活质量[1-4]。 对于内脏转移的患者，哌柏西利联用来曲唑比安慰剂联用来曲唑，显著提高mPFS（19.3个月vs 12.9个月），且降低39%疾病进展风险。与安慰剂联用来曲唑相对比，哌柏西利联用来曲唑治疗肝转移和肺转移患者的mPFS均显著提高（13.7个月vs 8.4个月；22.2个月 vs 13.6个月）[4]。 MONALISA被用于命名ribociclib联合内分泌药物治疗HR /HER2-晚期乳腺癌的一系列研究。Monarch被用于命名阿贝西利（abemaciclib）联合内分泌药物治疗HR /HER2-晚期乳腺癌的一系列研究。 三种CDK4/6抑制剂均在HR HER2-晚期绝经乳腺癌一线治疗研究中取得了一致性的结果。 02 CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗是否优于一线化疗？ 虽然指南推荐非内脏危象的患者首选内分泌治疗，但是在临床实践中因为传统的治疗习惯，一线化疗率仍很高。那么，一线化疗与新的CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗策略相比，疗效孰高孰低呢？ 目前CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗与化疗在晚期一线的疗效对照研究十分有限，韩国的Young-PEARL研究是第一个在绝经前HR /HER2-晚期乳腺癌患者中进行内分泌治疗与化疗比较的前瞻性、随机、多中心、开放Ⅱ临床研究，共纳入14个中心189例患者，允许既往行一线化疗患者及一线行他莫昔芬治疗患者入组。结果显示：哌柏西利联合依西美坦组PFS显著优于卡培他滨组，生活质量更优[5]。另外，间接对比似乎也未显示一线化疗的优势。一项针对晚期乳腺癌化疗联合方案一线治疗的研究中，多西他赛联合表阿霉素的的完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、客观缓解率（ORR）分别为11%、40.4%、52.9%，多西他赛联合卡培他滨的CR、PR、ORR分别为8.1%、44.9%、和52.9%，化疗联合方案的mPFS不足1年[6]。而哌柏西利联合来曲唑真实世界研究的数据显示CR、PR、ORR分别为11.0%、68.5%、79.5%，联合治疗mPFS超过了2年[7]。 表1 一线哌柏西利联合来曲唑对比化疗的缓解率和PFS  注：CR：完全缓解；PR：部分缓解；ORR：缓解率  综上所述，一线CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗不仅优于单独内分泌治疗，而且优于一线化疗，提高疾病缓解效率，延长疾病进展的时间，提高患者的生活质量。 参考文献： 1. Finn RS, Martin M, Rugo HS, et al. Palbociclib and letrozole in advanced breast cancer[J]. N Engl J Med. 2016, 375(20):1925-1936. 2. Rugo HS, Finn RS, Diéras V, et al. Palbociclib plus letrozole as first-line therapy in estrogen receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer with extended follow-up[J]. Breast Cancer Res Treat. 2019, 174(3):719-729. 3. Rugo HS, Diéras V, Gelmon KA,et al. Impact of palbociclib plus letrozole on patient-reported health-related quality of life: results from the PALOMA-2 trial[J]. Ann Oncol. 2018, 29(4):888-894. 4. Turner NC, Finn RS, Martin M, et al. Clinical considerations of the role of palbociclib in the management of advanced breast cancer patients with and without visceral metastases[J]. Ann Oncol. 2018, 29(3):669-680. 5. Park YH, Kim TY, Kim GM, et al. Palbociclib plus exemestane with gonadotropin-releasing hormone agonist versus capecitabine in premenopausal women with hormone receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer (KCSG-BR15-10): a multicentre, open-label, randomised, phase 2 trial[J]. Lancet Oncol. 2019, 20(12):1750–1759. 6. Mavroudis D, Papakotoulas P, Ardavanis A, et al. Breast Cancer Investigators of the Hellenic Oncology Research Group. Randomized phase III trial comparing docetaxel plus epirubicin versus docetaxel plus capecitabine as first-line treatment in women with advanced breast cancer[J]. Ann Oncol. 2010, 21(1):48-54. 7. Taylor-Stokes G, Mitra D, Waller J, et al. Treatment patterns and clinical outcomes among patients receiving palbociclib in combination with an aromatase inhibitor or fulvestrant for HR /HER2-negative advanced/metastatic breast cancer in real-world settings in the US: Results from the IRIS study[J]. Breast. 2019, 43:22-27. （辉瑞医学部&医学信息部，有效期至2022.8.2）  声明 · 本资讯旨在帮助医疗卫生专业人士了解疾病领域最新进展，仅限于医疗卫生专业人士以学术/医学为目的的个人使用。我们不推荐将辉瑞公司产品用于国家药品监督管理局批准的药品处方信息以外的用途，如文中相关内容涉及该等内容，系出于传递科学知识的需要。 |
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