是时候来了解这个特殊“均数”了，在教科书见不着却是顶级医学期刊座上宾

有这样一类均数，一般人估计真的不知道，但是临床试验，当结局是正态分布的定量数据时。这类均数却是半数以上医学顶级期刊（包括《NEJM》、《柳叶刀》等杂志）的主要的效应指标！

它就是

最小二乘平均值

least-squares mean

是时候来了解它了！

我们今天的案例是一项发表在《新英格兰医学杂志》的二期临床试验论文！

本临床试验介绍

美国科罗拉多大学David B. Badesch团队研究了Sotatercept治疗肺动脉高压的效果。2021年4月1日，该研究发表在《新英格兰医学杂志》上。

肺动脉高压的特点是肺血管重塑，细胞增生，长期预后差。功能失调的骨形态发生蛋白信号通路与遗传性和特发性亚型相关。Sotatercept是一种新型融合蛋白，它与激活素和生长分化因子结合，试图恢复生长促进和生长抑制信号通路之间的平衡。

该项研究是3臂临床试验，在这项为期24周的多中心试验中，研究组招募了106名接受过背景治疗的成人肺动脉高压患者，将其随机分为3组，分别接受皮下注射Sotatercept每3周0.3或0.7 mg/kg体重，或接受安慰剂治疗。

主要终点是从基线到第24周肺血管阻力的变化。该研究结局是定量数据，因此主要比较Sotatercept 0.3 mg相对安慰剂的效果，以及Sotatercept 0.7 mg相对安慰剂的效果。因此，在统计学策略上，它将进行两次两组均数的比较，计算差值及95%CI作为效应估计。

结果显示Sotatercept 0.3 mg组与安慰剂组在基线至第24周肺血管阻力变化的最小二乘平均差为-145.8 dyn·sec·cm⁻⁵，Sotatercept 0.7 mg组和安慰剂组间最小二乘平均差为−239.5dyn·sec·cm⁻⁵，差异具有统计学意义。

24周时，Sotatercept 0.3 mg组与安慰剂组在6分钟步行距离基线变化中的最小二乘平均差为29.4 m，Sotatercept 0.7 mg组和安慰剂组间最小二乘平均差为21.4m。Sotatercept与N端B型利钠肽前体水平降低有关。血小板减少和血红蛋白水平升高是最常见的血液学不良事件。

因此该论文认为，对于接受过背景治疗的肺动脉高压患者，采用Sotatercept治疗可有效降低肺血管阻力。

什么是least-squares mean

本文主要开展定量数据的比较，一般来说，随机对照研究两组比较一般采用t检验比较均数（mean），比如本例，均数分别是安慰剂、0.3mg、0.7mg的从基线到第24周肺血管阻力的变化，而具体的效应值分别是：安慰剂与0.3mg的差值、安慰剂与0.7mg的差值。不过本例分别给出了两种不一样的均数和不一样的差值，分别是least-squares mean和least-squares mean difference。 

least-squares mean 是什么玩意呢？ 

通俗来说，least-squares mean其实就是矫正均数，有文献说“least-squares mean are means for groups that are adjusted for means of other factors in the model”. 

什么意思呢，least-squares mean 这一矫正均数，可以理解为，矫正RCT研究分组不均衡因素后得到的结果。一般来说，两组均数用t检验比较，但是很多RCT研究并不是分组就是很均衡，比如本例重要的潜在不均衡因素是基线的肺血管阻力，可能组间会有差异（哪怕差异没有统计学意义）。此时，t检验结果的效果不是最好，所以借助了矫正法开展分析。矫正法得到的均数，便是least-squares mean。

一般的矫正不均衡的方法便是多因素回归或者协方差分析方法。本例采用的主要统计学方法便是协方差分析。

如何计算矫正均数

我现在举个例子，看看如何计算least-squares mean。

一项临床试验，研究对象是高血压患者，随机被分为两组，分别用药物联合运动锻炼（试验组）和药物（对照组）进行血压控制，对每人治疗前、后收缩压（mmHg）进行测量，剔除失访人群后，得到40名数据见prandom.sav，请问锻炼有无降压作用？

对于这样的案例，简单的方法是采用t检验进行分析。因此，我们可以得到下面的结果。请注意这里的均数，全部是未矫正均数。表1的均数分别是治疗前、后收缩压，表2的均数是分别是实验组和对照组治疗前后的差值，而表2的差值则是实验组和对照组治疗前后差值的差值。此处所有的P值都为最基本的t检验得到的结果。

我们首先利用协方差分析来产生矫正均数和矫正均数差值。协方差作为最基本的回归方法，大多数统计软件都能计算，这里以最普通的SPSS作简单的呈现。

最后，它得到least-squares mean，您可以发现治疗前后的差值和上表2的均数有些区别了。原始两组均数分别为14.70和10.00，现在矫正均数为14.12和10.57。

实验组和对照组治疗前后差值的差值，从原来的的4.70变为3.546，发生了一定的变化；统计学P值由原来t检验的0.005，变为现在的0.017。

我再利用线性回归分析进行计算，矫正基线的影响。结果是，得到了协方差分析完全一致的统计分析结果。

可以看出，协方差分析和回归分析得到的结果都可以控制基线值带来影响，从而矫正了原始均数和效应值。这些方法得到的结果便是least-squares mean和least-squares mean difference。

闲来郑语

我经常说RCT研究是小统计大文章，一般只需要简单的统计学方法即可以得到高质量的医学证据。

不过，好的论文总是在玩统计学。美其名曰，要更加准确地评价干预措施的效果。因此，了解一些教科书中没有的概念，也是十分有必要的。

least-squares mean就是一类需要大家了解，并且进行运用的指标。目前，国内学者发表RCT文章，太缺少类似于协方差分析之类的方法了。今后不妨多试试协方差分析、尝试计算矫正均数，可能对审稿人来说也是眼前一亮的作品。

毕竟，大多数学术论文都是为发表而发表。