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▎药明康德内容团队编辑 高胆固醇血症是引起心血管疾病的主要原因之一，其主要特征为患者低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C，俗称“坏胆固醇”）水平不断升高。因此，降低“坏胆固醇”水平是治疗高胆固醇血症的基础。 目前，两款已获批的PCSK9抑制剂——依洛尤单抗（evolocumab）和阿利西尤单抗（alirocumab），已被证实可显著降低高胆固醇血症患者“坏胆固醇”水平和心血管事件发生率，但相关研究纳入人群以西方国家人口为主，中国高胆固醇血症患者的临床使用证据比较有限，因此PCSK9抑制剂在中国人群中的适用性仍需更多临床证据的佐证。此外，临床实践中患者治疗依从性对于降脂目标的达成有重要影响，目前PCSK9抑制剂给药频率为间隔2周或4周，若能有更长的给药间隔时间，或有助于提高患者用药依从性，给患者带来更长期的心血管获益。 Tafolecimab是一种新型全人源IgG2 PCSK9单克隆抗体，此前CREDIT-4研究显示，在杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）或心血管高危或极高危的非家族性高胆固醇血症患者中，tafolecimab表现出显著和持久的降脂效果，患者“坏胆固醇”水平显著降低了约70%。
截图来源：The Lancet Regional Health – Western Pacific 这是一项随机、双盲、安慰剂对照3期临床试验，于2020年4月至2022年3月在中国64个医学中心开展研究，纳入：1）基线时“坏胆固醇”水平≥1.8
mmol/L的患者；2）高危或极高危心血管风险的非家族性高胆固醇血症患者或基线时“坏胆固醇”水平≥3.4 mmol/L的患者；3）接受稳定降脂治疗至少4周的非家族性高胆固醇血症患者。 整个研究包含4周筛选期、48周双盲治疗期和4周安全随访期。双盲治疗期内，研究人员以2：2：1：1的比例随机将618例患者纳入tafolecimab 450 mg组、tafolecimab 600 mg组、安慰剂450 mg组和安慰剂600 mg组，其中450 mg剂量组均为每4周给药一次，600 mg剂量组均为每6周给药一次。 Tafolecimab可使“坏胆固醇”水平持续且稳定的降低 主要治疗终点为“坏胆固醇”水平从基线至治疗48周时变化情况，结果显示：
▲治疗48周内，患者“坏胆固醇”水平较基线的变化（图片来源：参考文献[1]） （蓝线圆圈：tafolecimab 450 mg组；灰色方块：安慰剂450 mg组；红色菱形：tafolecimab 600 mg组；灰色三角：安慰剂600 mg组；Q4W：每4周一次；Q6W：每6周一次） 此外，校正年龄、体重、基线“坏胆固醇”水平等因素后，上述结果未发生明显变化。 Tafolecimab可使“坏胆固醇”水平达标患者比例更高 结果显示，相比于接受安慰剂治疗的患者，治疗第12周、第24周和第48周时，接受tafolecimab治疗的患者“坏胆固醇”降幅≥50%、“坏胆固醇”水平＜1.8 mmol/L和＜1.4 mmol/L的患者比例显著更高。其中，治疗第48周时：
此外，治疗第48周时，接受两种不同剂量tafolecimab治疗的极高危心血管风险人群和高危心血管风险人群，分别在“坏胆固醇”水平＜1.4 mmol/L患者比例和＜1.8 mmol/L患者比例方面均优于安慰剂组，差异均具有统计学意义（P＜0.0001）。 研究表示，根据现行血脂管理指南建议：
但临床实践来看，接受中等强度他汀类药物治疗的极高危心血管风险人群和高危心血管风险患者可能无法达标，一项基于人群的研究报告显示，仅有14%的极高危心血管风险人群可达到“坏胆固醇”水平＜1.4 mmol/L的目标，且可能是出于对不良反应的担忧，中国仅有小部分患者愿意使用高强度他汀类药物来控制“坏胆固醇”水平。本次研究中，使用tafolecimab 450 mg和600 mg的患者分别有约90%和70%的患者“坏胆固醇”水平较基线降低≥50%；大约90%的高危心血管风险患者使用tafolecimab治疗后达到“坏胆固醇”＜1.8 mmol/L；超过70%的极高危心血管风险人群使用tafolecimab治疗后达到“坏胆固醇”＜1.4 mmol/L。以上数据均表明，对于使用他汀类药物联合或不联合依折麦布治疗的高胆固醇血症患者，若“坏胆固醇”水平控制不佳，使用tafolecimab是有效的。 Tafolecimab整体安全性良好 结果显示，患者接受tafolecimab和安慰剂治疗后，不良事件发生率类似（tafolecimabvs. 安慰剂=85.2% vs. 85.7%）。不良事件多为轻中度，其中tafolecimab报告的常见不良事件为上呼吸道感染（11.2%）、尿路感染（10.9%）和高尿酸血症（10.5%）。Tafolecimab组和安慰剂组分别有36例和21例报告了严重不良事件，tafolecimab 450 mg组和tafolecimab 600 mg组分别有7例（3.3%）和5例（2.3%）因不良事件提前停药。经研究人员判断，tafolecimab发生的严重不良事件，如不稳定型心绞痛、椎间盘突出等，均与研究药物无关。 研究表示，除了高尿酸血症外，使用tafolecimab报道的不良事件与已获批的PCSK9抑制剂类似。既往有部分研究发现，血清尿酸水平与慢性代谢性疾病呈正相关，因此，研究人员推测本次出现高尿酸血症可能与纳入患者本身患有代谢性疾病有关（如高尿酸血症、慢性肾病等）。此外，虽然tafolecimab降脂效果已得到证实，但研究中观察到的心血管事件数量比较有限，暂无法分析其对心血管结局是否具有潜在影响，有待后续进一步观察研究。 小结 总之，本次研究显示，tafolecimab 450 mg和600 mg均可显著降低中国非家族性高胆固醇血症患者的“坏胆固醇”水平，效果可维持48周，且降脂效果不受年龄、体重、基线“坏胆固醇”水平等因素影响，具有广泛适用性和稳健性。 |
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