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编译：萌萌宝儿，编辑：Emma、江舜尧。 原创微文，欢迎转发转载。 脂质是一类高度复杂的生物分子，不仅是构成生物膜的基础结构，而且还是信号分子和能量来源。脂质代谢改变是癌症中最突出的代谢改变之一，脂质合成或摄取的增强有助于癌细胞的快速生长和肿瘤的形成。本综述总结了脂质代谢改变涉及到的不同癌症表型的最新研究，探讨靶向脂质代谢为癌症治疗提供治疗的潜力。 论文ID 实验结果 在组成细胞的生物分子中，脂质通常比蛋白质和核酸受到更少的关注。然而，脂质代表了一组复杂的生物分子，它们的结构和功能各不相同，并且只有在精炼量化这些分子的分析方法时才充分意识到它们的复杂性。脂质是疏水性分子，包括固醇、甘油单酸酯、二酰甘油酯、甘油三酸酯、磷脂和糖脂。许多脂质衍生自脂肪酸（FAs），脂肪酸是由长度（碳原子数）和饱和度（双键数）不同的长烃链组成的不同的分子。哺乳动物只能合成带有双键不超过烃链的Δ9位置的特定脂肪酸，其他脂肪酸，尤其是多不饱和脂肪酸（PUFA）是人体必需的脂肪酸。与中链和长链脂肪酸不同，短链脂肪酸（含少于六个碳原子的脂肪酸）主要由肠道中的共生细菌产生。这些共生菌在细胞中的作用，已经在别的研究中进行广泛讨论，本文不再加以赘述。 在脂肪被酯化为甘油以形成甘油三酯的过程中，脂肪酸通过脂肪酸氧化（FAO,也称为β-氧化）动员产生ATP，提供有效的能量储存。脂肪酸也是生物膜脂质的重要组成部分，膜脂质是生物膜的两性分子。膜脂质最主要的部分是磷脂，其中磷脂可细分为甘油磷酯和鞘磷脂，甘油磷脂中两个FA被酯化成甘油，鞘磷脂中一个FA与氨基醇（鞘氨醇）相连。甘油磷脂携带不同的头部基团，包括丝氨酸，乙醇胺，胆碱，甘油或肌醇。另一类膜脂质是糖脂，它是由鞘氨醇和FA衍生而来的，糖脂的糖基团（葡萄糖或半乳糖）面向膜双层的外部。糖脂在细胞识别，炎症和免疫反应中起作用。膜脂质的第三种主要类型是胆固醇，胆固醇由四个连接的烃环组成，能控制膜的流动性，而且还是类固醇激素合成的底物。除了能量存储和膜形成外，FA作为信号分子合成的前体，也称为脂质介质。花生四烯酸是一种由ω-6衍生的多不饱和脂肪酸，是合成二十烷酸的底物，花生四烯酸包括通过环氧合酶途径（COX）合成的前列腺素和血栓素，还包括通过脂氧合酶途径合成的白细胞三烯。前列腺素在组织炎症中发挥作用，并促进肿瘤发生。其他具有信号传导功能的多不饱和脂肪酸，如ω-3脂肪酸二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA），它们通常可以减少炎症过程，并被认为可以降低患乳腺癌和其他癌症的风险。 脂质介质来自必需脂肪酸，其获取途径主要为饮食，但也可以通过磷脂酶从膜脂中获得。磷脂酶A（PLA）的不同亚型通过在sn-1或sn-2位点裂解酯键从磷脂中释放出游离的FA（图1）。由于位于这些位点的饱和和不饱和脂肪酸的偏好不同，不同的PLA亚型选择性地改变不同游离脂肪酸（FFA）的作用。剩余的溶血磷脂可以被溶血磷脂酶D修饰以产生具有多种信号功能的溶血磷脂酸（LPA）。LPA与至少六个不同的G蛋白偶联受体（GPCR）家族结合，以激活RAS，PI3K，RAC和RHO信号轴，从而促进细胞迁移和存活，G蛋白偶联受体对含有不同长度和饱和度的酰基链的LPA分子表现出偏好性。最近研究显示核苷酸焦磷酸酶2（ATX / ENPP2）诱导间质癌信号转导，促进胰腺癌肿瘤发生。 图1.癌细胞中的脂质供应。 脂肪酸合成底物乙酰辅酶A可以由葡萄糖，谷氨酰胺或醋酸盐生成。从头合成脂肪酸的产物是棕榈酸酯，其进一步伸长并去饱和以形成饱和脂肪酸和单不饱和脂肪酸。必需脂肪酸通过脂质摄取或通过延伸酶和去饱和酶进一步修饰来得到。来自三酰基甘油酯的游离脂肪酸的动员也有助于细胞脂肪酸反应池的反应。脂肪酸可作为磷脂合成和脂质重塑的底物。多不饱和脂肪酸也被转化为具有重要信号传导功能的类二十烷酸。脂肪酸从膜脂中的释放不仅产生类二十烷酸合成的底物，也导致信号分子溶血磷脂酸的形成。膜脂中单不饱和脂肪酸的相对丰度可阻止内质网应激，线粒体功能障碍和线粒体内膜细胞色素c的释放。 PDH：丙酮酸脱氢酶；IDH：异柠檬酸脱氢酶；ACLY：ATP-柠檬酸裂解酶；ACSS2：乙酰辅酶A合成酶；ACACA：乙酰辅酶A羧化酶A；FASN：脂肪酸合酶；SCD：硬脂酰辅酶A去饱和酶（Δ9）；ELOVL：脂肪酸延伸酶；ELOVL6：脂肪酸延伸酶6；LDLR：低密度脂蛋白受体；FABP：脂肪酸结合蛋白；CD36：脂肪酸转位酶/清除受体；FADS：脂肪酸去饱和酶（Δ5或Δ6）；COX：环氧合酶/前列腺素-内过氧化物合酶；GPAT：3-磷酸甘油酰基转移酶；AGPAT：1-酰基甘油-3-磷酸O-酰基转移酶；LPIN：磷脂酸磷酸酶LPIN1；DGAT：二酰基甘油O-酰基转移酶；LPCAT：溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶；HSL：激素敏感性脂肪酶；PLA2：磷脂酶A2；ATX：核苷酸焦磷酸酶2；FA：脂肪酸；SFA：饱和脂肪酸；MUFA：单不饱和脂肪酸；PUFA：多不饱和脂肪酸；AA：花生四烯酸；DHA：二十二碳六烯酸；EPA：二十碳五烯酸；G3P：3-磷酸甘油；LPA：溶血磷脂酸；PA：磷脂酸；DAG：二酰基甘油；TAG：三酰基甘油；cytoC：细胞色素c; PC：磷脂酰胆碱；PS：磷脂酰丝氨酸；PE：磷脂酰乙醇胺；CL：心磷脂；LPC：溶血磷脂酰胆碱；PI：磷脂酰肌醇。 FAs在膜结构、能量代谢和信号传导中的多重作用凸显了控制癌细胞FA水平的重要性，FA水平能通过FA合成、修饰、摄取、以及FA从其他脂质物种释放来调节。在以下各节中，我们将讨论控制癌细胞中FA丰度的不同机制。 1. 癌症中的脂质供应 2. 脂肪酸的合成，修饰和摄取 FAs是由细胞质的乙酰辅酶A合成，乙酰辅酶A是由葡萄糖，谷氨酰胺或醋酸盐生成，乙酰辅酶A被乙酰辅酶A羧化酶（ACC1 / 2，也称为ACACA / B）激活形成丙二酰辅酶A；随后由脂肪酸合酶（FASN）催化，形成16碳的饱和FA棕榈酸酯，棕榈酸酯然后通过脂肪酸延申酶（ELOVL1–7）延申，并通过硬脂酰辅酶A去饱和酶（在人中为SCD和SCD5）或脂肪酸去饱和酶（FADS1–3）去饱和，形成包括18-碳单不饱和FA油酸酯（C18：1）（图1）在内的非必需FAs细胞池。 不同癌症中FA合成的多项记录和研究表明，脂肪生成对于肿瘤生长至关重要，并且，多种致癌信号通路集中在FA合成上。PI3K / Akt信号通路增加了FA合成所需的酶的表达（在下文中有更详细的讨论），但同时也增加了ATP-柠檬酸裂解酶（ACLY）的磷酸化和激活，ACLY能催化细胞质柠檬酸产生乙酰辅酶A。相反，由STK11 / LKB1肿瘤抑制途径控制的AMP活化蛋白激酶（AMPK）通过使ACC磷酸化来阻断FA合成。 尽管早期研究证明癌症中能从头合成FA，但癌细胞还必须从细胞外环境中获取一些脂质。脂质摄取可以通过多种途径来实现，如Goldstein和Brown研究阐明，可通过低密度脂蛋白受体（LDLR）介导的内吞作用实现。此外，FFA通过CD36脂肪酸转座酶或脂肪酸转运蛋白输入。脂肪酸结合蛋白（FABPs）也有助于FA的吸收，FABP是一类涉及FA吸收和运输的蛋白质家族。 癌细胞从头合成FA的增加会改变细胞脂质组成，这一特性可用于医学诊断。癌细胞从头合成FA减少了通过外部摄取获得的多不饱和脂肪酸的相对数量，但增加了膜脂质中饱和脂肪酸和单不饱和脂肪酸（MUFA）的数量。癌细胞的这种特征能防止脂质过氧化，而脂质过氧化是由存在活性氧（ROS）时PUFA的过氧化引起。在一项研究中，使用Soraphen A消耗或抑制FA合成会改变膜动力学，并使癌细胞更容易受到氧化应激诱导的细胞死亡。然而，FA的摄取对于癌症也是必不可少的，已证明摄取细胞外包括棕榈酸在内的FA会促进鳞状细胞癌的转移。同样，通过CD36阻断FA摄取在前列腺癌的临床模型中具有治疗作用。但是，从头合成和摄取的相对作用还取决于对细胞外环境中不同脂质种类的利用，这可能会受到饮食中脂质成分的影响，但由于肿瘤微环境的异质性，会对局部脂质的利用产生重大影响。 3. 胆固醇生物合成 胆固醇是生物膜的重要组成部分，由甲羟戊酸途径中的类异戊二烯前体产生。甲羟戊酸途径催化两个碳单元从乙酰基-CoA依次缩合形成3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A，随后被还原成甲羟戊酸酯。之后反应形成类异戊二烯法尼基磷酸焦磷酸酯（FPP），FPP可用于蛋白质异戊二烯化和泛醌（辅酶Q10）、血红素A或多环醇的合成。 多项研究表明，抑制胆固醇合成对癌细胞有害。他汀类药物（一种抑制HMG-CoA还原酶的化合物，是甲羟戊酸途径的限速酶）对胆固醇的抑制作用已经再抗癌药物临床试验中得到验证。虽然一些研究报告甲羟戊酸途径抑制剂在降低癌症风险中的益处，但其他研究未能证明他汀类药物在癌症预防或辅助治疗方面的明显效果。但是，大多数临床试验所使用的他汀类药物剂量与降脂治疗所用的剂量相似（例如，每位患者每天20-40 mg辛伐他汀）。临床前研究表明，在小鼠模型中使用更高剂量的他汀类药物具有明显的抗肿瘤功效（例如60mg/Kg），并且耐受性良好。评估大剂量他汀类药物治疗（单独或联合治疗）的临床试验仍有待进一步研究。 尽管甲羟戊酸途径与正常细胞功能明显相关，但尚未充分了解甲羟戊酸途径的不同代谢产物对癌细胞生长和存活的相对影响。抑制胆固醇的生成会损害生物膜的正常功能，降低甲羟戊酸途径中间产物FPP的利用率会阻止小G蛋白的异戊二烯化，从而限制癌细胞的生长和迁移。但是，研究表明，甲羟戊酸途径的其他产物在癌细胞中也起作用。如呼吸链中必不可少的电子转移分子泛醌。许多癌细胞导致线粒体代谢下调（作为有氧糖酵解的一部分，也称为Warburg效应），但线粒体活性在癌细胞中仍然很重要。例如，在血管形成不良的肿瘤中线粒体活性可在葡萄糖受限的情况下支持癌细胞的存活。因此，通过减少泛醌的利用率来破坏呼吸链可以降低营养限制期间癌细胞存活率。此外，泛醌对通过呼吸链调节ROS的形成非常重要，表明甲羟戊酸途径与氧化还原控制之间存在密切联系。此外，研究表明，甲羟戊酸途径提供的泛醌支持嘧啶的生物合成，并防止结肠直肠癌和胰腺癌的氧化应激。最近的一项研究表明，胆固醇营养缺陷型细胞中角鲨烯单加氧酶（角鲨烯环氧酶，SQLE）的损失导致角鲨烯产量的增加，从而防止氧化性细胞死亡。总之，这些发现表明，甲羟戊酸途径除胆固醇外还具有一些重要的输出，这可能对癌细胞的存活起重要作用（图2A）。 图2.甲羟戊酸途径的代谢产物 （A）甲羟戊酸途径的底物是乙酰辅酶A，乙酰辅酶A缩合形成15碳异戊二烯法尼基焦磷酸酯（FPP）， FPP可以通过胆固醇生物合成途径进一步转化为角鲨烯，进而转化为胆固醇。胆固醇是膜合成所必需的，并且是类固醇激素合成的底物。FPP还可用于小的GTP酶（RAS和RHO）的异戊烯基化或二元醇、血红素A的合成或泛醌中异戊二烯链的产生。角鲨烯本身具有抗氧化功能，有助于细胞存活。ACAT2：乙酰辅酶A乙酰转移酶2；HMGCS：3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A合酶；HMGCR：3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶；MVK：甲羟戊酸激酶；PMVK：磷酸甲羟戊酸激酶；MVD：甲羟戊酸二磷酸脱羧酶；FDPS：法尼基二磷酸合酶；FDFT1：法尼基-二磷酸法尼基转移酶1；SQLE，角鲨烯环氧酶。 （B）控制脂肪酸和胆固醇生物合成基因表达的转录调节因子是固醇调节元件结合蛋白（SREBP1和SREBP2），它们以二聚体的形式与其靶基因启动子中固醇调节元件（SREs）结合。肝X受体β（LXRβ，也称为核受体亚家族1 H群成员2，NR1H2）作为异二聚体与类维生素X受体（RXR）结合来保存SREBF1a和ABCA1启动子基因中LXR反应元件（LXRE），以促进脂质合成和胆固醇转运。 胆固醇水平还受LDL颗粒摄取和通过脂蛋白分泌胆固醇来控制。例如，研究表明肝脏X受体（LXR）激动剂LXR-623通过诱导胆固醇外流来降低胶质母细胞瘤中的癌细胞存活率和肿瘤生长。 4. 脂肪酸和胆固醇生物合成的转录调控 如上所述，SREBP的加工受细胞固醇浓度控制，游离胆固醇水平的变化可改变SREBP活性。最近的研究表明，p53诱导ATP结合盒转运蛋白（ABCA1）增加了胆固醇从质膜向内质网的逆行转运，从而阻止SREBP2成熟。但是，由于ABCA1介导胆固醇外排，并且自身受SREBP2基因内含子编码的microRNA控制，使得这一情况更加复杂。此外，通过固醇O-酰基转移酶1（SOAT1，也称为ACAT1）调节胆固醇酯化和储存，可控制SREBP的活性和控制前列腺癌细胞、胶质母细胞瘤的癌细胞存活。 通过调节F-Box和WD重复结构域蛋白7（FBXW7）的泛素依赖性，可以严格控制成熟SREBP的稳定性。所有SREBP亚型都包含一个能被FBXW7 / SCF复合体识别的保守的磷酸脱氢基序（CPD）。在SREBPs中，糖原合酶激酶3（GSK3）对该基序的磷酸化诱导了其泛素化和降解，AKT或mTORC2复合物对GSK3的抑制作用导致成熟的SREBP更加稳定。此外，精氨酸甲基转移酶5（PRMT5）对精氨酸的二甲基化可防止SREBP1a被GSK-3beta磷酸化。 除SREBP外，肝X受体、LXR-α和LXR-β（图2B）同样是癌症中脂肪生成的重要驱动力。这些核受体与类维生素X受体（LXR）形成异源二聚体，异源二聚体在不同的氧固醇存在下诱导基因表达，其中氧固醇起LXR配体的作用。LXR是癌症治疗的靶标，但发现LXR的激活和抑制在不同情况下都不利于癌细胞的生长。由于SREBP1c是LXR靶基因之一，使用反向激动剂SR9243抑制LXR，发现是通过抑制糖酵解和脂肪生成来阻止癌细胞的生长。这导致多系统肿瘤生长减少， LXR抑制成为一种有吸引力的抗肿瘤策略。相反，如前所述，在胶质母细胞瘤中不同激动剂激活LXR也被证明通过促进胆固醇的输出而降低癌细胞存活率。脂源性转录因子与致癌信号网络的多种联系机制清楚地表明它们对于癌细胞生长和存活的重要性。 5. 推动癌症表型 脂质促成许多在癌症中被解除限制的过程。多项研究已经探讨了脂质生物合成抑制作用对癌细胞存活和肿瘤生长的影响。针对FASN的化合物已经在不同的癌症模型中开发和测试。此外，在非小细胞肺癌的Kras / p53-/-和Kras / Stk11-/-小鼠模型中，使用别构抑制剂ND-646抑制ACC1和ACC2既可作为单一药物也可联合使用，减缓肿瘤的生长。 脂质除了具有作为细胞膜成分的结构功能外，还能作为肿瘤生长的介质发挥作用。例如，鞘脂是细胞信号传导和生存的主要介质。在以下各节中，我们将主要关注FA在能量代谢，应激反应和癌症细胞存活中的作用。我们还将讨论有关脂质重塑与肥大症、癌细胞转移、干细胞和肿瘤微环境中的异质性之间的联系。 6. 能量代谢中的脂质 FA合成的重新激活是转化过程中发生的代谢重编程，FAO对于各种癌症的癌细胞存活至关重要。在许多恶性肿瘤中发现了FAO酶的过度表达，而在一些肿瘤模型中，对FAO的阻断会减弱肿瘤的生长速度。在原位患者衍生的异种移植（PDX）三阴性乳腺癌（TNBC）模型和原位胶质母细胞瘤模型中，抑制FAO的限速酶肉碱棕榈酰转移酶1（CPT1）的表达可延缓肿瘤生长并延长生存期。CPT1上游的酶对于肿瘤生长至关重要，如酰基辅酶A合成酶长链3（ACSL3）将FFA转化为脂肪酰基辅酶A，可用作脂质合成的底物（图1）或FAO。KrasG12D-驱动肺癌过表达ACSL3，降低了FA摄取量，FAO产生量和肿瘤负荷。同样，在人胶质母细胞瘤中，与中链和长链脂肪酰基辅酶A结合的酰基辅酶A结合蛋白（ACBP）成为脂肪酰基辅酶A的载体或支架，ACBP的消耗抑制了FAO，导致原位异种移植和遗传性胶质母细胞瘤小鼠模型的衰老。在某些癌症中，FAO被特定的癌基因激活来支持细胞增殖，例如TNBC中的c-Myc或肺癌中的突变Kras。FAO在能量紧张期间会提供NADPH，例如当葡萄糖缺乏或戊糖磷酸途径（PPP）产生的NADPH受到损害时会为机体提供NADPH。从机理上讲，这依赖于AMPK，AMPK使ACC磷酸化并使之失活，从而阻断FA的合成，FA的合成是胞质NADPH的主要消耗者，而且FA合成还可以激活FAO作为丙二酰辅酶A；ACC的产物是CPT1的变构抑制剂。FAO衍生的乙酰辅酶A是如何被用来生成胞质NADPH的尚不清楚,目前已知的是它以柠檬酸盐的形式输出到细胞质中，然后被异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）氧化成α-酮戊二酸。 7. 应激反应和细胞存活 FAs不仅是ATP和NADPH的来源，还是细胞中重要的结构成分。细胞中最丰富的FA之一是MUFA油酸（C18：1）。在从头合成FA的过程中，SCD催化硬脂酸（C18：0）中的Δ9位形成双键，并在较小程度上催化棕榈酸（C16：0）分别形成油酸和棕榈油酸（C16：1）（图1）。大量研究表明，抑制这种反应会导致在脂质耗尽条件下体外培养的癌细胞中产生内质网应激和凋亡。在这种情况下，添加外源油酸或其他不饱和脂肪酸，例如PUFA亚油酸（C18：2）或花生四烯酸（C20：4），防止通过SCD抑制导致的内质网应激和诱导的细胞凋亡。此外，在胃癌和结肠癌的异种移植模型中，使用SCD抑制剂治疗可减少肿瘤形成，并且SCD耗损能阻止人体内肺癌细胞的肿瘤生长。SCD沉默降低了人类前列腺癌细胞形成原位异种移植肿瘤的能力，表明该器官中存在的外源性脂质无法补偿SCD功能。 这些结果证明SCD对肿瘤生长的重要性，但脂肪饱和度导致内质网应激和细胞凋亡机理尚不完全清楚。已经知道的是，含有饱和脂肪酸的脂质积累会导致脂肪毒性和内质网应激，而含有不饱和脂肪酸的脂质可以逆转这些作用。因此，有人提出改变内质网膜中饱和和不饱和FA的比例，以增加饱和度参与未折叠蛋白质反应（UPR）的机会。但是，抑制去饱和会损害线粒体呼吸从而导致氧化应激，表明内质网应激诱导可能是间接引起的。除油酸外，抗氧化剂还可以阻止SCD耗尽后诱导的内质网应激。在前列腺癌细胞中显示抑制SCD可减少MUFA与心磷脂的结合，心磷脂是一种仅存在于线粒体内膜的特殊脂质。在桦木酸反应中心磷脂合成也有类似的降低，桦木酸是一种植物性化合物，可以通过抑制SCD来阻止癌细胞生长。心磷脂与细胞色素c结合并阻止其从线粒体内膜释放，从而控制内在的细胞凋亡途径。在两项研究中，SCD抑制与细胞色素C释放增加是同时发生，从而导致细胞凋亡。 SCD抑制或消耗仅在细胞不能吸收外源性脂质时才发挥作用，这表明细胞外脂质充足存在的情况下，癌细胞通过摄取来满足对不饱和脂肪酸的需求。此外，SCD需要NADPH和氧气发挥功能，这表明在低氧条件下，癌细胞依赖于外源性不饱和脂肪酸的供应。SCD的表达是由缺氧引起的，这可能是为了弥补这种条件下催化活性的降低。此外，在氧气和脂质缺乏的条件下维持SCD表达以使FA去饱和是SREBP1在胶质母细胞瘤细胞中的重要功能。癌细胞利用外源脂质提供不饱和脂肪酸的能力取决于致癌基因表达的类型，并且并非所有脂质都得到同等利用。AKT /mTOR途径驱动的癌细胞依赖于新生脂肪生成，因为mTORC1增加了SREBP活性。使用等基因细胞系对研究表明，与表达不饱和脂肪酸的myrAKT细胞相比，表达H-RasV12G或K-RasG12D的细胞依赖脂质摄取提供的不饱和脂肪酸。同样，当在含脂质的培养基中进行SCD抑制时，与H-RasV12G细胞相比，myrAKT细胞的增殖和活力受到的损害更大。然而，两种细胞系对脂质耗尽的培养基中的SCD抑制同样敏感。重要的是，对用过的培养基的脂质组学分析表明，与磷脂相比，溶血磷脂（即仅包含一个酰基链的磷脂）被吸收的程度更大。此外，含有单不饱和或多不饱和酰基链的溶血磷脂是强烈优于饱和的溶血磷脂，这表明癌细胞从其环境中选择性地消耗了特定的溶血磷脂。但是，这种选择性脂质摄取的机制尚待阐明。 增加摄取可以补偿由于缺氧或SCD抑制而导致的FA去饱和降低，但MUFA的提供可能在肿瘤微环境中受到限制。当外源性脂质或氧气供应充足时，透明细胞肾癌（ccRCC）细胞会以甘油三酸酯的形式积聚MUFAs，然后被存储在用于存储脂质的特定细胞器的脂质小滴中。一旦细胞外脂质和氧气变得有限，油酸就会释放并掺入磷脂中。这一机制依赖于甘油二酸酯酰基转移酶1和2（DGAT1和DGAT2），它们将脂肪酰基辅酶A与甘油二酸酯缩合，从而形成甘油三酸酯，随后将其掺入脂质小滴中。研究表明，在转为脂质耗尽的培养基之前在含油酸的培养基中培养ccRCC细胞会使这些细胞对SCD抑制不敏感，而DGAT1/2的耗尽则阻止了这种作用。同样，DGAT1/2耗竭会削弱异种移植ccRCC模型中的肿瘤生长，DGAT1/2耗竭后体内和体外的甘油三酸酯组成分析均显示饱和FA的比例增加。 SCD作为MUFA的提供者，但在脂质缺乏的情况下癌细胞的亚群显示出对SCD抑制不敏感。研究表明，当SCD被抑制时，这些细胞可以通过FA去饱和酶2（FADS2）来满足对不饱和FAs的需求。FADS2通常是PUFA亚油酸（ω-6）和α-亚油酸（ω-3）转化为其他PUFA的必要物质。但是，FADS2也可以使棕榈酸去饱和生成Δ6位包含双键的FA sapienate，这跟SCD合成棕榈酸在Δ9位生成双键的情况相反。当棕榈酸水平较高时，即SCD被抑制或不表达时（如在人皮脂腺中），Sapienate的产生会被替代，在这些条件下，棕榈酸会与FADS2，亚油酸和α-亚麻酸等天然底物竞争。当SCD被阻断时，对SCD抑制不敏感的癌细胞会产生sapienate，这是由于FADS2耗尽使这些细胞对SCD抑制敏感。同样，FADS2异位表达于对SCD抑制敏感的细胞中也会诱导对SCD抑制的抗性。与健康组织相比，人类肝癌和肺癌中的sapienate含量和FADS2表达均升高，在小鼠肝细胞癌模型中，FADS2和SCD的联合抑制导致小鼠肝细胞癌中的肿瘤细胞生长减少，证实了至少有些癌症使用这种替代途径进行FA去饱和。 除FA合成和摄取外，膜磷脂中饱和和不饱和FA的相对丰度也受溶血磷脂酰基转移酶（LPLAT）的调节。LPLAT与磷脂酶A2（PLA2）在一系列的去酰化和再酰化步骤（称为Lands循环）中重塑细胞磷脂（图1）。在此过程中，PLA2水解甘油磷脂在sn-2位置的酰基链生成1-酰基-溶血磷脂，然后通过LPLATs进行再酰化。由于不同的LPLAT酶对FA底物和溶血磷脂靶标的偏好不同，因此该过程会产生多种磷脂种类。 一种LPLAT亚型--溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶3（LPCAT3，也称为MBOAT5），在SCD抑制引起的内质网应激过程中，对调节磷脂中不饱和脂肪酸与饱和脂肪酸之间的比例具有重要的作用。癌细胞中SCD的缺失引起LPCAT3的上调，但未引起其他LPCAT亚型的上调。此外，虽然LPCAT3耗尽本身并不会导致内质网应激，但在SCD1耗尽或棕榈酸暴露后会加剧内质网应激。 LPCAT3的主要底物是PUFAs，LPCAT3的消耗减少了PUFAs与磷脂酰胆碱（PC）的结合，生成更多的饱和膜脂质。在肝细胞中发现LXR下游的LPCAT3表达增加对于SREBP1成熟和核移位至关重要。LPCAT3的缺失降低了PC中PUFA的比例（主要是花生四烯酸和亚油酸），并严重损害了SREBP1的成熟度。因此 SREBP1的加工对膜脂质的去饱和非常敏感。虽然尚不能确定含PUFA的PC促进SREBP1成熟的确切机制，但发现该过程是SCAP依赖性的，这表明膜脂质去饱和可以调节ER膜动力学来促进SCAP / SREBP相互作用或ER向SREBP的高尔基体移位。 8. 脂质代谢与细胞铁死亡 通过类似LPCAT3之类的酶增加PUFAs与磷脂的结合对于维持膜的流动性至关重要，但由于大量的含PUFA的膜脂质会使癌细胞对铁死亡（一种特定的细胞死亡形式）敏感，因此这种代谢路径存在风险。PUFA容易被不稳定的铁池（Fe2 +）通过Fenton反应生成的羟基和过氧自由基氧化，由此产生的脂质过氧自由基随后氧化邻近的PUFA，导致连锁反应，如果反应不受阻碍，最终导致细胞死亡。几种FA和脂类代谢酶的活性决定膜磷脂FA的组成，它们对铁死亡具有重要的作用。LPCAT3是在寻找铁死亡所需基因的筛选中被发现的，在这一筛选中还鉴定出另一种LPLAT--1-酰基甘油-3-磷酸O-酰基转移酶3（AGPAT3，也称为LPAAT3），它在从头脂质合成过程中将LPA酰化形成磷脂酸（PA），这两种酶都以PUFA作为底物，并通过增加含PUFA磷脂的比例使癌细胞对铁死亡敏感。 酶ACSL3和ACSL4可以调节磷脂的FA组成和对铁死亡的敏感性。它们激活FAs以进入脂质（图1），而不同的ACSLs具有不同的底物偏好。ACSL4对PUFA具有强烈的偏好性，并且在乳腺癌细胞系中抑制谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）后其表达与铁死亡敏感性相关。GPX4用于去除膜脂中的脂质过氧化物，对GPX4的抑制或消耗可引起铁死亡。尽管ACSL4-/-细胞对GPX4抑制有抗性，但在外源PUFA存在下培养时，它们可以再致敏化。这可能是由ACSL3造成的，因为只有ACSL3和ACSL4有效地利用PUFA作为底物。 外源性MUFA通过从膜磷脂中置换PUFA来预防铁死亡。这取决于ACSL3，因为ACSL3的消耗会消除由MUFA诱导的抗铁死亡。ACSL4更喜欢PUFA作为底物，而ACSL3可以激活这两种类型的FA，因此，在ACSL3存在的情况下，细胞磷脂的FA组成可以反映出摄取和从头合成获得的MUFA / PUFA比值。在没有ACSL3的情况下，由于ACSL4成为FA激活的主要酶，因此该比例偏向PUFA。虽然外源性MUFA介导的铁死亡保护作用是ACSL3依赖性的，但对于脂肪毒性却不是，在没有ACLS3的情况下，油酸可防止外源性棕榈酸引起的细胞凋亡。这表明，虽然需要ACSL3用MUFA代替PUFA从而降低铁死亡的敏感性，但其他酶可以将MUFA引入磷脂中从而降低总饱和度，且不会影响PUFA磷脂的量。FA去饱和与细胞应激反应途径和程序性细胞死亡的控制错综复杂地联系在一起，因此，维持稳定的FA去饱和状态对于癌细胞存活至关重要。 9. 癌细胞扩散和转移 癌细胞转移是一个复杂的过程，涉及癌细胞从原发肿瘤向血液或淋巴系统的扩散、向其他器官的转移以及继发性肿瘤在其他部位的扩散。尽管转移是造成癌症相关死亡的主要原因，但其机制仍是未解之谜。然而，最新发现表明脂质代谢在转移中起主要作用。例如， FASN抑制作用阻止了在抗血管生成治疗停药后的转移形成，但这一机制尚不清楚。SREBP1通过向E-钙粘蛋白启动子募集SNAIL / HDAC1 / 2阻遏复合物来驱动乳腺癌中上皮间质转化（EMT）的转录程序。然而，SREBP1的这种功能是通过其直接结合E-钙粘蛋白启动子而不是通过对FA合成的调节来实现。 一项研究表明，FAs直接地参与了转移，如侵袭性癌细胞系，即那些具有较高迁移能力和肿瘤生长能力的癌细胞系，它能高水平表达单酰基甘油脂肪酶（MAGL），在脂水解过程中从单酰基甘油中释放FFA。MAGL的表达诱导了一种能预示恶性疾病发生的特异性脂质信号，在缺乏这种信号的情况下，可通过高脂饮食（HFD）恢复肿瘤的生长，表明外源性FA可以促进疾病研究进展。同样，由于SOAT1的胆固醇酯形成增加，PTEN-/-前列腺癌中的转移增加与LDLR的持续表达及必需的FA摄取增加有关。通过FA转运蛋白CD36摄取FFA的量增加可促进肝细胞癌的EMT，这主要归因于棕榈酸酯和油酸酯的摄取而不是必需的FAs。源自鳞状细胞癌（一种高度侵袭性口腔癌）的转移起始细胞（MIC）能高水平表达CD36和脂质代谢信号基因，CD36的抑制或耗竭对原发性肿瘤的生长影响不大，但转移却大大减少，这表明FA的吸收和代谢促进了癌细胞的扩散。在这项研究中，将小鼠暴露于棕榈酸或将它们置于HFD上，可以以CD36依赖性方式增强转移。尽管在该系统中尚未完全解决外源FA的确切作用，但有证据表明，MICs使用FA来通过FAO发电。用抗CD36中和抗体治疗小鼠口腔原位肿瘤，可以消除转移的形成，为癌症治疗提出了一种潜在的策略。类似地，发现激活SREBP依赖的脂肪生成程序可以驱动PTEN和PML缺失的前列腺癌的转移。并且HFD足以驱动非转移性前列腺癌模型中的转移形成。总之，这些研究表明外源性FA与癌症研究进展之间存在联系。 除FAs外，甲羟戊酸途径也与组织结构的丧失和癌症的进展有关。突变型p53通常在侵袭性癌症中发现，它能结合SREBP2并激活乳腺癌细胞中甲羟戊酸途径的酶表达。甲羟戊酸途径激活导致FPP的形成，FPP是小G蛋白（包括Ras和RhoA）的异戊二烯化所必需的。因此，代谢途径的激活可以驱动癌细胞迁移和侵袭所必需的信号传导程序。目前已经研究了用于治疗高胆固醇血症的甲羟戊酸途径抑制剂作为抗癌药。 临床数据除了表明脂质在癌细胞转移中作用的，还显示出转移性癌细胞在脂质代谢中发生的改变。癌细胞从称为循环肿瘤细胞（CTC）的原发性肿瘤部位向血液中传播是转移性肿瘤所表现出的特性。使用无标记相干抗焦斑拉曼散射显微镜对前列腺癌患者进行的一项研究显示，CTC中脂质摄入量高，细胞内脂质积累也增加。一项专门针对侵袭性肿瘤患者的癌症基因组图谱（TCGA）泛癌数据的生物信息学研究显示，与FA摄取和从头脂质合成相关的基因的扩增频率更高。参与FA合成、摄取和代谢有关的基因的表达特征也与EMT数据相关联，以识别不同癌症类型之间常见的与转移相关的代谢程序。虽然这些研究突出了脂质在转移性癌症患者中的重要性，但仍需要进一步研究以描述FA合成在癌细胞转移中的确切作用，并评估脂质代谢在转移性癌症患者中的确切作用。 10. 肿瘤干细胞的脂质代谢 肿瘤干细胞（CSCs）或肿瘤起始细胞（TICs）是一个重要的亚群，是不同于异质性肿瘤的其他细胞群。CSCs具有很高的自我更新能力，是肿瘤发生、耐药治疗和复发的本质原因，所以找到针对CSC的治疗策略备受重视。与非CSC相比，CSC表现出独特的代谢特征，其中之一是脂质代谢改变，这为鉴定该细胞群奠定了基础。 FASN表达水平的提高和FA合成的增加与胶质母细胞瘤中干细胞标志物的表达相关，并且FASN活性的降低可介导白藜芦醇对乳腺癌CSC生长的抑制作用。在筛选消除人类多功能干细胞的化合物的筛选中鉴定出FA去饱和抑制剂，并且SCD抑制作用可诱导内质网应激，有效防止肿瘤在胶质母细胞瘤CSC中的生长。神经胶质瘤干细胞超级增强子可驱动ELOVL2的表达，以促进含PUFA的膜脂质的合成、增加膜流动性和增强上皮生长因子受体（EGFR）的活性。在卵巢癌CSCs中，使用拉曼光谱法发现不饱和脂肪酸与饱和脂肪酸的比例增加。这是因为Δ9去饱和使 SCD的抑制降低了卵巢癌细胞在体内形成球体和形成肿瘤的能力。增强的FA去饱和度还与涉及NF-kB途径的正反馈回路的激活，从而驱动卵巢癌中干细胞标志物的表达。 FA去饱和对干细胞功能的影响机制可能通过对Wnt /β-catenin信号通路的控制。Wnt /β-catenin信号通路的活性取决于豪猪O-酰基转移酶（PORCN）对Wnt蛋白的翻译后酰化作用，PORCN将酰基链转移到Wnt蛋白的保守半胱氨酸和丝氨酸残基上。Wnt酰化对其亚细胞定位及其分泌到细胞外空间非常重要，通过利用标记和质谱法发现Wnt-3a中丝氨酸209处的酰基带有MUFA棕榈油酸，PORCN使用单不饱和酰基辅酶A作为Wnt酰化的底物，MUFA的弯曲构象可能有助于单不饱和酰基辅酶A插入卷曲受体的疏水槽中。因此，棕榈油酸酯的有效性可以确定Wnt途径的活性，并通过β-catenin稳定调节其下游信号传导。然而，不饱和脂肪酸也可以通过涉及FAS相关因子1（FAF1）的第二种机制调节β-catenin，该因子与β-catenin结合加速其降解，FAF1与不饱和FA结合会破坏其与β-catenin的结合，从而使FAF1稳定并驱动ccRCC增殖。 除FA之外，磷脂重塑也在CSC功能中起作用，而在肠干细胞（ISCs）中LPCAT3的缺失会导致成熟核SREBP2的增加和胆固醇生物合成酶的表达增加，而参与FA的SREBP1靶点的表达在很大程度上不受影响。在APC小鼠中，LPCAT3缺失导致ISC过度增殖，肿瘤形成增强并降低了存活率。这一途径可以通过他汀类药物或羊毛甾醇合酶（LSS）抑制来阻断，并通过过表达成熟SREBP2来显型化，表明胆固醇生物合成增强是LPCAT3缺失引起的肠道肿瘤形成的原因。此外，甲羟戊酸途径基因参与了MYC诱导的脑肿瘤起始细胞的自我更新和致瘤性。这些发现表明FA和胆固醇的合成是CSC表型的重要驱动力。 11. 肿瘤微环境中异型细胞的相互作用 脂质除了调节细胞的内在过程外，还参与细胞间的通讯，从而促进肿瘤微环境中异型细胞的相互作用，这是癌症发展的重要驱动力。涉及脂质的异型细胞相互作用的范围可以从吸引或排斥不同基质细胞类型的信号传递到复杂的代谢偶联回路，为癌细胞提供额外的燃料来源。 脂质信号或脂质介质的产生和释放受到脂质修饰酶的严格控制。其中包括PLA2亚型，它可在sn-2位置裂解膜磷脂以释放游离的PUFA（图1）。一些磷脂酶是分泌蛋白，表明癌细胞积极地修饰肿瘤微环境脂质体。这些分泌的磷脂酶产生的溶血磷脂可以通过细胞外ATX/ENPP2进一步转化为信号分子LPA，产生促进黑色素瘤细胞扩散的趋化梯度。最近发现胰腺星状细胞释放溶血磷脂，溶血磷脂被ATX / ENPP2转化为LPA并促进胰腺癌的发生。 虽然脂质修饰酶（例如PLA2和ATX / ENPP2）控制某些脂质介质的产生，但癌细胞中FA合成和摄取的改变可能有助于形成特定类别的信号脂质，如通过更改具有特定链长和饱和度的FA来实现它的可用性。研究表明，癌细胞使用外源性棕榈酸酯不仅可以产生结构性脂质，还选择性地将该FA整合到LPA分子中。结构研究表明，单个LPA受体对带有特定酰基链的LPA分子具有不同的偏好，改变的FA合成和修饰也可以塑造癌细胞的脂质分泌体，从而通过脂质介质促进自分泌和旁分泌信号传导。 花生四烯酸是由ELOVL2和ELOVL5以及Δ5和Δ6去饱和酶FADS1和FADS2外源亚油酸产生的，因此这些酶的表达增加应促进癌细胞中类花生酸的产生。ELOVL2被鉴定为胶质母细胞瘤中PUFA的代谢介质。研究表明，FADS2可以促进乳腺癌中类花生酸的合成。如前所述，FADS2还可以从棕榈酸酯中生产MUFA sapienate。这种替代的代谢途径可确保在SCD受到抑制时产生MUFA。但是，这种由棕榈酸酯积累促进的底物转换也减少了γ-亚麻酸的产生，并可能损害信号脂质（包括类花生酸和DHA）的产生。FADS1和FADS2是SREBP靶基因，表明这些转录因子也可以调节脂质介质的产生。 除了信号脂质外，甲羟戊酸途径的产物也可影响癌细胞与免疫细胞之间的相互作用。氧化固醇代谢物羟基胆固醇通过增加促进转移的免疫细胞数量同时阻断T细胞的活性，来介导HFD对乳腺癌转移形成的影响。此外，研究发现肿瘤微环境中胆固醇含量的增加会诱导CD8 + T细胞衰竭。因此，癌细胞产生的胆固醇增加可能形成一个对免疫系统不利的肿瘤微环境。 异型细胞相互作用是癌细胞和脂肪细胞的代谢共生，这些肿瘤实体包括卵巢癌、乳腺癌、结直肠癌、黑色素瘤和白血病。癌细胞的存在诱导脂肪细胞中脂类的分解和FAs的动员。该过程依赖于脂肪细胞中FA结合蛋白4（FABP4）的表达，因为FABP4的抑制会减弱脂质分解作用和FAs的分泌。同样，在使用FABP4野生型或空白小鼠的转移性卵巢癌原位移植模型中，证明脂肪细胞中FABP4的表达对于网膜（腹部脂肪垫、卵巢癌转移的主要位置）转移至关重要。癌细胞与脂肪细胞的共培养会导致AMPK活化并增加癌细胞中的FAO。这种AMPK激活是由脂肪细胞分泌的依赖于Ca2 + /钙调蛋白依赖性蛋白激酶（CaMKK2）介导的。在乳腺癌干细胞（BCSC）中，FAO和FA的摄取通过脂肪细胞分泌的瘦素激活，该机制激活JAK / STAT3信号通路，进而通过STAT3与CPT1B基因启动子的结合来激活FAO。FAO对脂肪细胞衍生的FAs在乳腺癌干细胞的维持至关重要， FAO的抑制作用会降低BCSCs的增殖和肿瘤球的形成，而FAO的激活足以恢复STAT3抑制的BCSCs的肿瘤球的形成。以上这些研究表明，脂肪细胞衍生的FAs是癌肿瘤干细胞生态位的重要组成部分。 评论 本文讨论的众多研究突出强调致癌信号与脂质代谢调节之间的复杂关系，包括脂质代谢对癌细胞的生长和存活的影响，脂质代谢调节启动细胞扩散和转移的过程以及在肿瘤微环境中控制肿瘤与免疫细胞之间的通讯。强调了在产生控制免疫逃逸的脂质介质所需的PUFA和其对脂质过氧化和铁死亡致敏的潜在破坏作用之间取得平衡的重要性。 探索改变FA和胆固醇合成的不同策略并用于癌症治疗。由于他汀类药物的广泛使用，已经对他汀类药物降低癌症风险的能力进行了评估，目前已在多种临床试验中作为抗癌药进行了测试。但是，针对FA代谢的化合物的临床研究尚未取得进展。FASN抑制剂TVB-2640是一个的例外，目前已在II期临床试验中对其进行评估，它既可以作为KRAS突变型非小细胞肺癌（NCT03808558）的单一药物，也可以与紫杉醇和曲妥珠单抗联合用于三阴性乳腺癌（NCT03179904）。最初开发用于治疗非酒精性脂肪性肝炎的ACC1 / 2抑制剂ND-630，目前正在进行I期测试（NCT02876796）。 通过饮食来补偿脂质，是克服抑制FA和胆固醇生物合成的简单治疗策略，但是需要更具体的干预方法。例如，在肿瘤中从头FA合成选择性靶向FA去饱和，不仅阻止了必需MUFA的形成，而且导致了饱和FA的积累，而FA对细胞有毒。随着有效的SCD抑制剂（例如CVT-12和012）的问世，有可能在具有免疫能力的动物模型中评估其对肿瘤生长的影响。 成功的治疗策略可能需要结合针对FA合成和摄取的抑制剂。可以使用抗血管生成疗法或特定饮食方案来使外源性脂质的肿瘤饥饿并防止代偿。FASN抑制剂TVB-2640目前正在与抗星形血管瘤（NCT03032484）中的抗血管生成药物贝伐单抗联合进行临床测试。除了本身阻断FA的供应外，还可以靶向将FAs转化为癌症生长所必需的不同生物分子所需的酶。通过靶向酰基辅酶A合成酶来阻止FA的激活，或者通过靶向酰基转移酶来阻断它们与甘油主链的连接，这将同时影响内源性和外源性FAs，再次克服了补偿问题。 其他潜在的治疗策略利用了选择性脂质代谢，这些脂质是由癌症中脂质代谢改变所产生的。例如，脂质合成增强需要减少辅因子，并增加癌细胞对NADPH再生途径的依赖性。因此，通过阻断PPP或苹果酶的活性降低癌细胞产生NADPH的能力，这在肿瘤细胞中显示出高FA生物合成速率而引起细胞毒性。6-磷酸葡萄糖脱氢酶（G6PD）的选择性抑制剂polydatin通过增加氧化应激，在转移性舌癌的临床前模型中显示出抗肿瘤活性。在VHL缺失的ccRCC细胞中，执行FAO的能力降低导致过多脂质存储对谷胱甘肽生物合成途径的抑制产生选择性敏感性，从而导致脂质过氧化和铁死亡的诱导。 脂质调节多种信号传导过程并参与细胞间通讯。靶向脂质供应可直接干扰转化过程中驱动因子的活性，否则可能难以靶向。CGX1321是Wnt酰基转移酶PORCN的抑制剂，目前正在进行胃肠道肿瘤的I期临床试验（NCT02675946和NCT03507998）。由于Wnt酰化需要SCD产生棕榈硬脂酸，因此将CGX1321与FA去饱和抑制剂结合使用可以更有效地阻止Wnt活性，但这可能会增强与Wnt途径抑制相关的毒性。脂质参与肿瘤内不同细胞群体之间的相互作用，强调了在合适的体内模型中研究干扰脂质代谢网络影响的必要性，因为靶向脂质代谢可以促进与抗检查点治疗相结合的抗肿瘤免疫反应。一旦针对FA和脂质代谢的不同阶段合适的药理学药物问世，就可以制定出合理的癌症治疗策略。 |
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