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编译：阿温，编辑：Emma、江舜尧。 原创微文，欢迎转发转载。 肝脏脂质代谢是一系列复杂的过程，它不仅控制着肝脏脂质的流入和流出，而且控制着机体脂质的流入和流出。脂质稳态通常受表达、底物供应、氧化和分泌等因素的严格控制，这些因素使肝脏脂质相对稳定。然而，任何这些过程被干扰都可能导致脂质在肝脏中积累。酒精在毒素类中可能是独一无二的，因为它几乎扰乱了肝脏脂质代谢的所有方面。这种复杂的反应是由于酒精代谢需要器官的巨大代谢，但似乎也涉及表达和底物供应方面更细微的变化。最终的结果是脂肪变性是对酗酒的快速反应。虽然短暂性脂肪变性在很大程度上是一种惰性病理，但慢性酒精相关肝病似乎需要脂肪变性。因此，需要更好、更具体地了解酒精导致脂肪变性的机制，这可能为治疗酒精相关肝病和/或防止其发展提供靶向治疗方案。 论文ID 实验结果 饮酒在大多数国家中都普遍存在，超过50%的美国人每月至少饮酒一次。众所周知，与酒精依赖和/或滥用(即酗酒)有关的大量饮酒会损害肝脏。每年有1千多万美国人受到酒精相关肝病的影响，治疗这种疾病的医疗费用每年超过1660亿美元。 此外，饮酒会加重由其他疾病(如肝炎病毒感染)和药物(如对乙酰氨基酚)引起的肝脏损害。虽然酒精引发比较明显的特征是肝损伤，但目前普遍接受的治疗还未能停止或逆转这一过程。因此，越来越多的人关注于了解导致ALD发生和发展的生理变化。随着对该病发生发展的机制和危险因素的深入了解，在临床实践中可以合理开发靶向治疗来治疗或预防该病的发生。 酒精摄入引起的最常见的肝脏变化是脂肪变性，或脂肪肝(图1)。脂肪变性的几乎100%发生在那些饮酒会增加他们患肝病风险的人身上。脂肪堆积可以是大泡状(每个肝细胞有一个大的脂肪滴，细胞核横向移位)或微泡状(每个肝细胞有许多小脂肪滴)(图1)。停止饮酒可以快速地逆转酒精性脂肪变性。脂肪变性在临床上也可以是“无声的”，并且可以在肝脏损害的任何其他指标(例如血浆转氨酶)没有增加的情况下存在。由于这些原因，脂肪变性最初被认为是ALD(和其他脂肪肝疾病)的惰性病理。然而，最近的研究表明，减缓或预防脂肪变性有助于减轻ALD的进展；事实上，脂肪变性的程度是整体疾病严重程度的早期预测指标。这些事实对脂肪变性是一种惰性病理的假设提出了挑战。肝脏脂肪的积累会引起代谢变化，使肝脏对进一步的损伤敏感。因此，充分了解酒精是如何诱发脂肪变性的，对于预防ALD发展到晚期是至关重要的。 肝脏在整个机体的脂质代谢中起着关键作用。肝游离脂肪酸(FAs)不仅由糖酵解终末产物和肝脏分解代谢(如自噬)直接合成，而且由肝脏从饮食和肝外(如脂肪组织脂解)来源积极吸收。这些FAs可以通过细胞氧化、膜合成或由肝细胞酯化成甘油三酯来提供能量。甘油三酯随后被包装成极低密度脂蛋白(VLDLs)，可分泌到血液中，或作为初级胆汁酸的前体，促进膳食脂质的乳化，以便输送到肝脏和肝外部位。这些系统之间有复杂的串扰。肝脂质代谢是由激素、核受体、细胞内信号通路和转录因子的复杂相互作用控制的。在稳态条件下，肝脏脂质通量维持相对低浓度的肝脏脂肪堆积库。然而，这种通量的失调会导致脂质在肝细胞中积累，导致脂肪变性(图2)。 图1 酒精相关肝病中的脂肪变性 图2 复杂的脂质代谢调节，以及酒精摄入的影响 酒精直接或间接影响肝脏脂质通量的许多方面，最终导致脂质积累。最简单的例子就是酒精代谢本身直接导致脂肪变性。在饮酒过程中，门静脉/肝循环中的酒精浓度很容易达到mM范围。在酒精代谢为醋酸盐的过程中，每氧化1等量的酒精就会产生2等量的还原型NADH。这种代谢显著增加了细胞内NADH:NAD+的比例，从而有利于抑制肝脏中的FA的β-氧化。此外，酒精代谢也增加了FAs的酯化速率。这种网络效应是促进甘油三酯在肝细胞内的积累。然而，酒精摄入对脂质代谢的影响远比简单的β-氧化的还原抑制复杂。这篇综述的目的是总结已知的酒精对这一过程的影响。 1. 酒精对脂肪酸转运体的影响 循环FAs可以直接被肝脏吸收，第一次具有较高吸收率，是合成甘油三酯的最大脂质来源。肝脏也清除乳糜微粒残余甘油三酯，这也有助于肝脏FA库。FA转运体包括CD36/FA转位酶(FAT)、FA转运蛋白(SLC27A1编码的FATP)和FA结合蛋白，在FA摄取过程中起重要作用。虽然肝脏不是CD36/FAT表达的主要部位，但CD36/FAT的刺激可促进肝脏游离FA的摄取，从而导致啮齿动物和人肝脏脂质积累和肝脏损伤。酒精摄入会增加肝脏对外源性FAs的摄取，并随后将FAs(如棕榈酸酯)并入肝脏的甘油三酯或总脂质中。酒精介导的肝FA转运体，特别是CD36/FAT、FATP1和FATP5的上调促进了小鼠和大鼠的FA摄取、过度脂肪积累和脂肪变性的发生。重组脂联素能显著抑制酒精喂养的小鼠肝脏中CD36/FAT的表达，减轻脂肪变性。mitoNEET (CISD1)是CD36/FAT的潜在诱导剂，通过部分下调CD36/FAT而改善小鼠实验性的酒精性脂肪性肝炎。这些研究表明，FA转运体，特别是CD36/FAT，参与了酒精性脂肪肝(AFLD)的发病机制。 2. 酒精对FA和甘油三酯合成的影响：潜在的关键因素 如前所述，肝脏可以通过脂肪从头合成而将非脂质前体生成FAs。这一过程主要由肝脏中的胰岛素和葡萄糖流量调节，并在禁食期间提供能量的储存来源。丙酮酸通过糖酵解进入柠檬酸循环并转化为柠檬酸，柠檬酸随后转化为乙酰和丙二酰辅酶A，用于合成FAs。这一过程中限速酶包括乙酰辅酶A羧化酶1和2 (ACC-1和2，将乙酰辅酶A转化为丙二酰辅酶A)、FA合酶(FASN，从丙二酰辅酶A合成饱和FAs)和甾醇辅酶A去饱和酶1 (SCD-1，将饱和FAs转化为单不饱和FAs)。FAs合成甘油脂(即甘油三酯)是由关键的乙酰转移酶(如GPAT、AGPAT和DGAT)和磷脂磷酸酶(如lipin-1)介导的。 2.1 SREBP-1c和ChREBP与脂肪生成的转录控制 虽然脂肪生成基因在一定水平上受到控制，但以上描述的脂肪生成基因的主要调控转录方面(图1)。这些基因中最有效的诱导剂是转录因子SREBP-1c和ChREBP。典型的SREBP-1c激活因子是胰岛素，抑制因子是胰高血糖素。相反，底物供应(葡萄糖和柠檬酸)调节ChREBP的表达。在正常情况下，脂肪生成是在营养摄入后被诱导的，而在禁食期间被下调。有研究表明，SREBP-1c和ChREBP均可在酒精摄入下激活，这清楚地解释了酒精对脂肪生成基因的诱导作用。然而，酒精和/或其代谢物会减弱胰腺中葡萄糖诱导的胰岛素的释放，并激活胰高血糖素的释放。此外，酒精会导致胰岛素抵抗和抑制糖异生，从而降低肝内葡萄糖浓度。这些网络效应原则上会阻碍这些转录因子的激活，这表明其它激活途径在起作用，稍后将讨论。 2.2 Lipin-1 Lipin-1蛋白作为一种依赖于Mg2+的哺乳动物磷脂酸磷酸水解酶(PAP)，在脂质合成中起着关键作用，它催化甘油三酯合成的倒数第二步。除了PAP活性，lipin-1还包含一个假定的核定位信号，并作为细胞核中脂质代谢相关基因表达的转录协同调节因子。 Lipin-1 pre-mRNA交替剪接形成3个lipin-1蛋白亚型，lipin-1α、lipin-1β和lipin-1γ。Lipin-1α和lipin-1β在各种器官中表达，如肝脏和脂肪等，而lipin-1γ主要在大脑中表达。Lipin-1α和lipin-1β的剪接变体部分受到剪接因子精氨酸/丝氨酸10 (SFRS10或TRA2B)的调控，由此产生的蛋白质发挥不同的功能。Lipin-1β作为一种PAP酶，催化磷脂酸生成二酰基甘油，促进内质网中甘油三酯和磷脂的合成。与此相反，lipin-1α主要定位于细胞核，在细胞核中作为转录协同调节因子，激活PGC-1α，抑制SREBP-1c。Lipin-1α的整体作用是增加游离FAs的β-氧化和减少脂质合成。 Lipin-1异常表达会导致啮齿动物和人类中与AFLD相关的脂质代谢异常。酒精通过抑制AMPK活性和激活SREBP-1c，进而上调lipin-1，诱导胞质lipin-1蛋白的积累，增强PAP活性，促进小鼠和人类酒精类动物肝脏中甘油三酯的合成。酒精还阻断lipin-1进入核，抑制核lipin-1介导的FA氧化，扰乱小鼠肝脏VLDL的分泌。此外，酒精通过干扰SIRT1-SFRS10轴，抑制了lipin-1 pre-mRNA的剪接，进而增加了lipin-1的比例。Lipin-1的异常也参与了酒精诱导的一组促炎性细胞因子的产生。这些酒精介导的lipin-1的改变促进脂肪变性，加重炎症并引起肝损伤。 2.3 内质网应激和UPR 内质网(ER)在分泌蛋白和膜蛋白的适当折叠和组装中起着关键作用，所以必须维持蛋白质负荷和内质网处理负荷的能力之间的稳态，以确保合适的蛋白质折叠。生理和病理刺激可以破坏这种稳态，进而导致错误折叠或未折叠的蛋白质积累，最终导致内质网应激。在试图重建体内平衡的过程中，内质网激活了未折叠蛋白反应(UPR)的信号网络。内质网应激激活UPR的一个下游效应是不依赖于胰岛素的SREBP-1c蛋白水解激活。UPR的这种作用具有目的性，因为增加脂肪生成会增加内质网用于蛋白质加工的脂质底物供应。研究表明，酒精诱发肝脏内质网应激，至少部分是通过引起高同型半胱氨酸血症。 2.4 TNFα 众所周知，在人类饮酒和实验性ALD中，基础的和脂多糖刺激的TNFα(或TNF)的产生都增加了。TNFα和其他促炎性细胞因子在肝脏炎症中的作用是众所周知的。然而，实验性ALD的研究表明，它们也可能促进脂肪生成。具体来说，对TNFα信号传导的遗传或药理学抑制可钝化酒精引起的脂肪变性。TNFα的这种作用可能在脂质代谢的多个水平上得到介导。例如，TNFα增加外周脂肪细胞的游离FA的释放，增加肝细胞脂肪生成，抑制Fas的β-氧化。此外，在肝细胞中，TNFα诱发促氧化剂的产生，损害线粒体的电子流动，引起脂质过氧化，这一过程也会减缓线粒体的脂肪代谢。其他研究表明，SREBP-1c的转录和激活可被肝细胞中TNFα增强，这产生了TNFα和脂肪生成之间的另一种机制联系。酒精诱导的其他细胞因子(如IL-1和IL-6)也可能损害甘油三酯的运输和分泌。 2.5 PPARγ 过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARγ)是一种核激素受体，已知影响脂质代谢和葡萄糖稳态。PPARG基因编码蛋白的2种剪接异构体：PPARγ1和PPARγ2；前者在大多数组织中以低水平表达，而后者在正常条件下主要在脂肪组织中表达。虽然肝脏正常情况下表达低水平的PPARγ2，但在脂肪变性肝脏中表达升高，无论是酒精性还是非酒精性。PPARγ的活化在脂肪肝中可能具有多效性。具体来说，PPARγ受体激动剂在饮食诱导和酒精诱导的脂肪肝损伤中发挥有益作用；这些保护作用主要归因于脂肪细胞中脂联素的增加。与此相反，在肝细胞特异性敲除小鼠中的研究表明，在实验性的酒精性和非酒精性肝病中，PPARγ2活化对肝脏有害。PPARγ的这种肝脏效应似乎是通过SREBP-1c和其他脂肪生成关键基因的诱导介导的。 2.6 AMPK和SIRT1 蛋白激酶复合物AMPK，提供另一个控制脂质代谢的水平。AMPK作为细胞能量状态的“传感器”，帮助维持体内平衡。一般而言，AMPK激活的下游效应被认为是分解代谢的，并有利于能量消耗过程中ATP的生成。例如，AMPK增强了糖酵解作用。AMPK下游的信号传导也抑制ATP的消耗过程，如从头脂肪生成。更具体地说，AMPK磷酸化ACC的两种异构体(ACC-1和ACC-2)上的一些丝氨酸残基，这抑制了它们的活性，即使在柠檬酸存在的情况下。AMPK除了阻断关键脂肪合成酶的活性外，还通过磷酸化ChREBP间接减少脂肪生成，从而阻碍其核易位和转录活性。同样，AMPK直接磷酸化SREBP-1c，也会抑制该因子的转录活性。酒精已被证明可以抑制AMPK磷酸化，从而抑制ACC、SREBP-1c和ChREBP。其机制似乎包括通过aSMase介导的神经酰胺信号通路和/或通过抑制上游激活通路(如LKB176)而激活去磷酸化酶PP2A。 SIRT-1是一种依赖NAD+的蛋白脱乙酰酶。其脱乙酰酶活性的靶点包括在SREBP-1和ChREBP-1信号传输中的几个关键角色。SIRT-1还能去乙酰化组蛋白，即H3和H4，这在表观遗传学上增加了脂肪生成基因的表达(如SREBF1)。酒精在多个控制水平可能下调SIRT-1的表达。此外，SIRT-1的脱乙酰酶活性对细胞的NADH氧化还原状态敏感。因此，酒精代谢引起的处于还原状态的NADH: NAD+的比例增加，不仅可以钝化FA氧化，还可以通过钝化SIRT-1活性而直接促进从头脂肪生成的增加。AMPK和SIRT-1有许多相互重叠的调控靶点，前者通过磷酸化，后者通过去乙酰化。事实上，人们认为这些重叠的功能至少是相互允许的，并且只有当AMPK和SIRT-1都被激活时，脂肪生成的抑制才会受到最大影响。因此，酒精可以抑制这两种物质，意味着脂肪的生成将被有效地抑制。 2.7 分子伴侣 应激诱导的热休克蛋白(Hsps)如Hsp90、Hsp70和Hsp72普遍存在且高度保守，可被多种生理和环境损伤诱导。热休克因子(HSFs)通过与热休克结合元件(HSE)结合，上调Hsp基因家族。Hsps作为伴侣维持脂质代谢信号分子的功能。例如，Hsp90通过调节SREBP-1改变脂质稳态。 Hsps在AFLD中起着重要的病理生理作用。与其他应激信号一样，在人类和实验小鼠AFLD中，酒精的消耗会导致应激蛋白的积累，如肝内Hsp70、Hsp72、Hsp90和HSF-1。例如，酒精摄入可诱导小鼠肝脏Hsp90，并通过脂质代谢重要分子SREBP-1、SCD-1、FASN和ACC-1的失调，导致脂肪变性和肝损伤的发生。药物抑制Hsp90可改善慢性或急性酒精对啮齿动物的脂肪肝损伤。这些研究已经证明了Hsps在啮齿类动物中对酒精刺激的明确而直接的调节肝脏脂质代谢。除了Hsps，sestrins是一个调节脂质代谢的应激敏感基因家族。酒精抑制sestrin 3并通过干扰AMPK信号而导致FA合成和氧化相关基因变化，从而促进脂肪变性的发展。需要进一步的研究来明确Hsps和sestrins在脂质代谢中的确切作用及其对酒精性脂肪变性的贡献。 2.8 脂联素和FGF-15轴 脂联素是一种脂肪来源的激素，在血浆中以低、中、高分子量多聚体的形式循环。脂联素在调节脂质代谢中起关键作用(图1)。脂联素到达肝脏后，通过两种主要的脂联素受体AdipoR1和AdipoR2传递信号。脂联素通过激活SIRT1、AMPK、PGC-1α和PPARα和抑制SREBP-1，抑制脂质合成并刺激FA氧化。成纤维细胞生长因子(FGF) 15(人同源FGF19)，是一种末端小肠(回肠)来源的激素。通过激活由成纤维细胞生长因子受体4 (FGFR4)/β-Klotho组成的受体复合物，循环FGF15/19信号调节肝脏中的胆汁酸和脂质代谢。 酒精损害脂肪细胞脂联素的合成，下调肝脏脂联素受体。脂联素在给予酒精的啮齿动物和患有AFLD的患者中引发严重的脂质降低作用。异常的肝脏脂联素信号与AMPK和SIRT1活性的降低以及下游分子如SREBP-1、ACC和lipin-1β的水平升高有关，这些下游分子在酒精喂养的啮齿动物和AFLD患者的肝脏中。这些发现都指出了肝脏脂联素信号改变与AFLD之间的关键联系。 脂肪来源的脂联素和内脏来源的FGF15/19相互关联，其内分泌脂联素-FGF15/19轴是脂代谢的关键调节因子。慢性酒精摄入会降低小鼠体内脂联素和FGF15/19的水平。这些发现表明，内分泌脂联素-FGF15/19信号可以预防AFLD，至少部分是通过改善酒精诱导的脂质代谢异常。 2.9 酒精对脂肪生成的总体影响 总之，酒精的网络效应是激活从头脂肪合成(如内质网应激、TNFα和/或肝脏PPARγ)，同时抑制阻断这一反应的过程(如AMPK和SIRT1)。虽然部分网络效应来自酒精对脂肪合成酶的直接作用(例如，AMPK抑制解除ACC的抑制)，但它主要是酒精激活SREBP-1c和ChREBP转录活性的结果。这解释了为什么这些转录因子在酒精减少这些途径中典型诱导物时仍然被激活。在NAFLD中，SREBP-1c和ChREBP的负调控类似的缺失被认为是导致脂肪从头生成的原因，即使是在禁食状态下。虽然酒精对空腹脂肪从头生成的影响尚不清楚，但可能存在类似的导致脂质代谢昼夜调节缺失的机制。 3. 酒精对线粒体β-氧化的影响：潜在的关键因素 线粒体β-氧化缩短了FAs变为乙酰辅酶A亚基的时间，这些亚基可以进入柠檬酸循环，也可以用来合成酮体。虽然短链FAs可以轻易地穿过外部和内部线粒体膜，但中链和长链FAs通过肉碱穿梭被积极地运送到线粒体内部。这一过程中的限速酶是肉碱棕榈酰转移酶I (CPTI)，它在转录和转录后均受到调节。酒精引起的几个变化可以直接或间接损害β-氧化。 3.1 对线粒体β-氧化的转录抑制作用 尽管用于β-氧化的FAs供应净增加，但在酒精摄入期间没有明显的β-氧化基因被诱导。假设这一作用的主要作用机制是抑制过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARα)信号。PPARα是一种核激素受体，调节许多参与线粒体β-氧化的基因的表达。暴露于酒精中会降低PPARα的DNA结合活性，但不会降低PPARα的表达；这一效应可能是通过降低视黄醇X受体(RXR)的蛋白水平来介导的，RXR与PPARα受体异源二聚体结合到目标DNA上。 3.2 营养不良 酗酒者每天用酒精代替超过50%的卡路里。外，饮酒经常导致吸收不良，这可能进一步加剧营养不良。顾名思义，肉碱穿梭需要肉碱作为辅助因子。大约25%的肉碱是由赖氨酸和蛋氨酸内源性合成的，其余的来自饮食。一些实验证据支持这一假设，即营养缺乏可能通过限制前体供应和/或肉碱本身导致功能性肉碱缺乏。目前，酒精对血液中肉碱代谢物水平的影响目前尚不明确。但是，饮酒可能导致营养不良，可能损害线粒体的β-氧化。 3.3 抑制β-氧化的活性 如前所述，酒精代谢引起的NADH:NAD+比值的增加直接抑制了线粒体的β-氧化。这种作用被认为主要是由NAD+还原酶，即3-羟基辅酶A脱氢酶介导的，这是β-氧化过程中产生乙酰辅酶A的最后一步。此外，削弱AMPK的活性可以消除ACC的抑制作用，增加乙酰辅酶A羧基化为丙二酰辅酶A，从而抑制CPTI活性。电压依赖的阴离子通道(VDACs)与CPTI的活性耦合，酰基辅酶A酯需要VDACs通过外膜转运到膜间空间。酒精和乙醛导致肝细胞线粒体上的VDACs关闭，这也损害线粒体的β-氧化。酒精损伤线粒体，导致线粒体功能障碍；这种对线粒体功能的影响可间接损害细胞器氧化游离FAs的能力。后一种情况可能会因为与酒精有关的线粒体的自噬受损而加剧。 3.4 酒精对线粒体β-氧化的影响 总之，酒精的网络效应是即使在FA供给增加的背景下，抑制线粒体β-氧化，主要机制是通过削弱诱导β-氧化的基因(例如通过抑制PPARα信号)，通过潜在功能不足的β-氧化的关键辅因子(例如肉碱)，直接作用(例如增加NADH 丙二酰辅酶A)或间接作用(通过VDAC闭合和线粒体功能障碍)。酒精对线粒体β-氧化的抑制作用可能解释了为何在慢性酒精消耗过程中持续抑制这一过程，甚至在NADH:NAD+的比率趋于正常之后。 4. 酒精对胆固醇合成和分泌的影响 脂质在肝脏积聚的另一种机制是将甘油三酯包装改变成脂蛋白，从而形成胆固醇。一些研究表明，慢性实验性乙醇会损害肝脏胆固醇的合成，而其他研究显示没有影响。然而，很少有研究表明酒精会增加肝脏胆固醇的合成。在这种情况下，该系统缺乏肝细胞脂质通量增加的反应，这可能间接导致酒精消耗引起脂肪变性。胆固醇的合成和释放速率主要是由载脂蛋白B的供应和微粒体甘油三酯转移蛋白(MTTP)的活性控制的。这两个过程的关键调节因子是肝细胞生长因子(HGF)，它通过其受体c-Met发出信号。肝细胞核因子4α (HNF-4α)的激活也被认为在这一过程中发挥了关键作用。 HGF激活c-Met通过上调载脂蛋白B的合成来刺激肝细胞中VLDL的合成。HGF也被证明可以提高实验性的酒精性脂肪肝的恢复速度，并与载脂蛋白B的合成和分泌以及随后VLDL的形成有关。假设中链甘油三酯和PPARγ受体激动剂吡格列酮的保护作用是部分通过增强肝细胞合成胆固醇的能力来介导的。增强HGF的翻译后合成也被证明对酒精诱导的脂肪变性具有保护作用。例如，尽管纤溶酶原激活物抑制剂-1 (PAI-1)的典型作用是通过纤溶酶原激活物抑制纤溶，如尿激酶纤溶酶原激活物(uPA)，uPA也激活非成熟HGF至成熟HGF。事实上，对PAI-1的遗传或药理学抑制可以部分通过增强HGF介导的VLDL合成来防止酒精诱导的脂肪变性。 酒精影响的其他过程(例如ER应激)很可能导致在ALD期间VLDL合成的改变/受损。这一领域的研究在某种程度上被低估了，部分原因是研究完整生物体的胆固醇代谢是困难的。更先进的稳定同位素标记的方法和脂质组学分析的出现，使这成为可能。 5. 酒精影响脂质代谢的其他机制 5.1 脂质运载蛋白-2 (lipocalin-2) Lipocalin-2是一种重要的先天性免疫蛋白，属于lipocalin家族。新的证据表明lipocalin-2在早期的ALD和酒精性脂肪变性中起着关键的和多功能的作用。小鼠或大鼠喂养酒精后明显增加肝脏和脂肪中lipocalin-2的表达，升高了循环lipocalin-2的水平。在酒精性脂肪变性的细胞模型中，重组lipocalin-2或过表达lipocalin-2会加剧酒精诱导的脂肪堆积，而敲除lipocalin-2可防止暴露于酒精中的肝细胞脂肪变性。Lipocalin-2的整体消融部分地显著地阻止了小鼠实验性酒精性脂肪肝损伤。Lipocalin-2在啮齿类动物和人类中通过介导中性粒细胞向肝脏的浸润和延长中性粒细胞的寿命而促进酒精摄入后的肝脏炎症。机制上，lipocalin-2异常升高在酒精性脂肪变性的实验细胞和动物模型中发挥了致病作用，通过干扰脂质代谢的信号级联，包括磷酸核糖转移酶-SIRT1轴、伴侣蛋白介导的自噬、FA氧化和内分泌代谢调节肝FGF15/19信号。 5.2 自噬 大自噬(这里称为自噬)是一种基因程序化和高度保守的细胞内溶酶体降解机制。自噬维持正常的细胞功能和调节脂质稳态，包括脂滴的循环和形成。异常自噬机制与AFLD的发生发展密切相关。然而，由于自噬机制的复杂性和动物AFLD模型的差异，实验结果存在争议。急性酒精治疗诱导自噬消除了小鼠肝细胞内脂滴，减少了脂质积累。然而，高剂量慢性酒精治疗会抑制小鼠自噬，并导致肝甘油三酯的积累。 总之，无论急性或慢性酒精暴露在动物体内，自噬都是一种细胞适应机制，通过清除脂滴和/或损伤线粒体，保护动物免受酒精对脂质代谢的有害影响。虽然酒精调节自噬机制的机制尚不完全清楚，但酒精代谢诱导的氧化应激可能参与了自噬的激活。此外，急性和慢性的酒精治疗对自噬的调节可能由肝脏的基因转录程序决定。 5.3 生物钟 生物钟调节昼夜节律，并维持分子水平上转录/翻译调节循环的复杂回路。生物钟在协调许多生理过程中起着重要的作用，包括脂质代谢。精细调节的生物钟紊乱可能导致血脂异常和肝病。 生物钟紊乱是脂质代谢异常和酒精诱导脂肪变性的重要因素。慢性酒精治疗导致啮齿动物生物钟和脂质稳态的紊乱。在接受慢性酒精治疗的小鼠肝脏中，甘油三酯和胆固醇水平的增加已经被证明依赖于生物钟时间。在酒精饲养鼠脂肪变性肝脏中观察到核心时钟基因(Arntl、clock、Cry1、Cry2、Per1、Per2)和时钟控制基因(Dbp、Hlf、Noct、Npas2、Nr1d1、Tef)的日变化。Per1敲除小鼠急性酒精治疗后甘油三酯合成基因水平较低。在基因和蛋白质水平上，慢性酒精治疗扰乱了小鼠肝脏脂质代谢的昼夜节律。酒精介导的肝脏NAD+/NADH比值的改变也受时钟控制。 酒精负面影响生物钟介导的脂质代谢并导致脂肪变性的确切潜在机制尚待阐明。酒精介导2种关键能量传感代谢物的变化，NAD+和ATP，这可能通过参与脂类代谢的分子(例如SIRT1, AMPK和ADP核糖聚合酶1)介导的转录后修饰(如乙酰化、核糖基化和磷酸化)而干扰肝脏生物钟。此外，深入阐明酒精代谢、脂质代谢和昼夜节律反应之间的联系机制，将为创新治疗策略的发展提供有价值的见解。 6. 新兴领域 有几个新的领域，包括长链非编码RNA、pre-mRNA剪接和肠道微生物，值得在酒精和脂肪变性的背景下进一步研究。 6.1 mRNA加工修饰 有研究表明microRNAs在AFLD中有调控作用。例如，microRNA-217通过破坏SIRT1-lipin-1轴而促进酒精诱发肝细胞中脂肪积累。酒精介导的特异性microRNA表达的改变是否以及如何与酒精性脂肪变性中的脂质代谢异常相关还需要进一步研究。长链非编码RNA (lncRNAs)通过与RNA和DNA碱基配对或与蛋白质结合，从而控制脂质代谢相关基因表达，最终影响脂质稳态。lncRNA表达的变化与包括ALD在内的多种肝脏疾病有关。酒精是否以及如何破坏肝脏中lncRNA并导致脂肪肝损伤，这是值得探索的。前体信使RNA (pre-mRNA)的选择性剪接是基因表达的关键步骤，消除内含子并连接外显子而形成成熟的mRNA，进而可翻译成蛋白质。pre-mRNA剪接机制的缺陷可能影响脂质稳态并导致脂肪变性。酒精会引起pre-mRNA剪接的变化。然而，选择性的pre-mRNA剪接在AFLD的发病机制中是一个未被充分认识的机制。研究异常剪接机制是否参与了酒精介导的脂质代谢失调和酒精性脂肪变性是非常重要的。 6.2 微生物 越来越多的证据表明，肠道微生物群参与了ALD的发生和发展。肠道菌群对酒精介导的脂质代谢紊乱的影响以及肠道菌群与AFLD的关系值得进一步研究。毫无疑问，阐明这些新机制与酒精之间的关系，将为酒精如何扰乱肝脏脂质代谢而导致脂肪变性和肝损伤提供更紧密的联系。 |
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