益生菌在危重症患者VAP预防中的有效性： 一项系统综述和荟萃分析

益生菌在危重症患者VAP预防中的有效性：

一项系统综述和荟萃分析

研究背景

• VAP是ICU患者第二常见的院内感染，发生率为2-16次/1000呼吸机天数。VAP会导致住院天数增加7天，且医疗费用增加约40,000美元，据报道这是医院感染中主要的死亡原因。VAP的发病机制非常复杂，但主要涉及细菌易位和致病菌在消化道的定植。随后将这些病原微生物吸入下呼吸道，从而引起肺炎。

• 为了确定抑制微生物定植的最佳药物预防策略，已进行了许多试验和研究，例如使用抗生素进行选择性消化道净化（SDD）或选择性口腔净化（SOD）或使用益生菌。将抗生素用于SDD或SOD已与抗生素耐药性和成本增加相关，但在各种研究中已证明使用益生菌作为预防措施具有令人鼓舞的结果。

• 益生菌是活的非致病性微生物，可通过激活粘膜免疫力和调节促炎性细胞因子的释放来减少细菌易位。它们还通过许多机制抑制病原微生物的生长，包括产生各种物质（例如有机酸，过氧化氢和细菌素）、竞争营养、抑制病原体附着以及抑制微生物毒素的作用。益生菌还能刺激正常上皮细胞的增殖，有助于维持粘膜防御屏障。

• 近年来，进行了多项RCT来评估益生菌在预防VAP中的效果。也有多项荟萃分析表明益生菌可以有效降低VAP的发生率。然而，其中一项荟萃分析几乎没有包括没有将益生菌与安慰剂作对照的研究。而且，研究中包括的试验质量较差。Weng等人在2017年发表的荟萃分析支持益生菌在预防VAP中的作用，但该研究将儿童纳入了患者人群。

• 本研究计划明确重症机械通气的成年患者中使用益生菌对VAP发生率、住院时间、ICU住院时间、机械通气时间、腹泻发生率、口咽部定植的发生率和院内死亡率等的影响。

方法学

• 人群：重症机械通气患者；

• 干预组：使用益生菌；对照组：使用安慰剂；

• 主要终点：VAP发生率；

• 次要终点：机械通气时间、住院或ICU天数、口咽部定植、腹泻发生率和死亡率；

研究结果

• 最终有9项研究进入最后的荟萃分析（具体见图1）；

• 图2和3展示了纳入研究的偏倚风险。所以9项研究均具有较低风险的随机序列生成选择偏倚、分配隐藏选择偏倚和选择性报告偏倚；

• 主要终点：益生菌组VAP的发生率要显著低于对照组（OR 0.70，CI 0.56，0.88；P=0.002；）

• 机械通气时间：益生菌组机械通气时间显著降低（MD -3.75，CI -6.93，-0.58；P=0.02；）；

• ICU天数：益生菌组ICU天数显著降低（MD -4.37，CI -7.89，-0.85；P=0.01；）；

• 住院天数：两组间无显著性差异；

• 口咽部定植发生率：两组间无显著性差异；

• 腹泻发生率：两组间无显著性差异；

• 院内死亡率：益生菌组患者死亡率显著低于对照组；

讨论

• Su等在2020年发表了一项荟萃分析，表明使用益生菌能显著降低VAP发生率，并且降低VAP的抗生素使用疗程；然后，该荟萃分析纳入的两项研究并未对益生菌和安慰剂进行比较；

• 本荟萃分析表明，与安慰剂相比，给予益生菌能显著降低VAP的发生率、机械通气的持续时间、ICU天数和院内死亡率；这个结果与此前多项荟萃分析结果一致；但有两项荟萃分析在VAP发生率方面未能得出显著性差异；

• 纳入研究的VAP定义是多种多样的。本荟萃分析使用的是VAP的微生物定义，这也是各种RCT/荟萃分析的许多作者最常使用的定义；因此，正因为依赖于报告的定义，VAP定义是本荟萃分析的一个重要局限，目前，RCT中还没有一个统一的定义；

• 本荟萃分析尚有多个不足。首先，在各RCT中所使用的益生菌种类、疗程和给药方式都不尽相同；其次，VAP的诊断是基于多个不同的定义；第三，未能评估益生菌对其他重要临床终点的影响，如抗生素治疗周期和抗生素消耗量；第四，纳入的RCT均排除了免疫抑制的患者，因此，益生菌在这类重要患者人群中的作用目前尚无法明确；最后，没有研究报道了益生菌使用的任何相关副作用；

结论和展望

• 可以得出结论，益生菌的使用降低了VAP的发生率、机械通气持续时间、ICU天数、以及院内死亡率，但对住院天数、腹泻发生率和口咽部定植等没有影响；

• 然而，不同的定义和VAP标准的主观性阻止了效果的真正估计；

• 未来，需要客观统一的VAP定义，以及大型多中心RCT来进一步评估益生菌预防VAP的最佳类型、剂量和给药途径；

译者：奚才华，华山医院虹桥院区神经监护室主治医师，在导师胡锦教授的指导下从事神经重症亚专业的临床与科研工作。