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编译：不二，编辑：十九、江舜尧。 原创微文，欢迎转发转载。 论文ID 原名：MicroRNAs in atopic dermatitis: A systematic review 译名：特应性皮炎中的MicroRNA：系统综述 期刊：Journal of Cellular and Molecular Medicine IF：4.658 发表时间：2020.02 通讯作者：李邻峰 通讯作者单位：首都医科大学附属北京友谊医院 DOI号：10.1111/jcmm.15208 主要内容 1. AD的miRNA表达图谱 Lv等人利用AD患者的血清和尿液样本进行了全基因组miRNA分析。与健康儿童相比，AD儿童血清miR-203和miR-483-5p水平显著升高，而尿液miR-203水平显著降低，血清miR-203水平升高与可溶性肿瘤坏死因子受体I（sTNFRI）和sTNFRII显著相关，两者都是炎症标志物。此外，尿液中miR-203水平的降低与AD患者血清IgE水平的异常显著相关。通过血浆样本的RNA测序和定量PCR验证，研究发现AD儿童循环系统的miR-194-5p和miR-184水平显著降低，而let-7d-5p水平显著上升。与对照组相比，AD患儿血清中miR-146a水平也明显升高，miR-125b水平明显降低。除了正常的血液样本外，研究人员还努力在随后诊断为AD的婴儿的脐带血清中检测miRNA，脐带血清miR-144-3p水平的升高与1岁时诊断AD相关。 应用微阵列技术检测AD患者皮肤损伤miRNA表达谱。Sonkoly等人的研究中，报道了let-7i、miR-24、miR-27a、miR-29a、miR-193a、miR-199a和miR-222的高表达。Gu等人还报道了AD皮肤活检中的大量失调的miRNA（例如miR-4270、miR-211、miR-4529-3p和miR-29b的上调； miR-184、miR-135a和miR-4454的下调）。Li等人对GEO数据库中的miRNA微阵列数据进行了生物信息学分析，鉴定了与AD相关的差异表达miRNA，共识别出三种差异表达miRNA，即let-7a、miR-26a和miR-143。Let-7a以核糖核苷酸还原酶调节亚基M2（RRM2）和C-C结构域趋化因子受体7（CCR7）为靶点，而miR-26a以透明质酸合成酶3（HAS3）、含1B的DEP结构域（DEPDC1B）、烟酰胺磷酸核糖基转移酶（NAMPT）、含1B的DENN结构域（DENND1B）、去整合素和金属蛋白酶结构域19（ADAM19）和DEPDC1为靶点，miR-143以DENND1B为靶点。除了基于杂交的微阵列外，Ichihara等人使用PCR阵列对3个AD皮肤样本中88个miRNA的表达进行了定量分析，其中miR-520g、miR-21、miR-10b、miR-223和miR-196a在AD病变中的高表达（变化倍数>16）。MiRNA在哺乳动物母乳中含量丰富，可能影响婴儿患AD的风险。通过小RNA测序，Simpson等报道了母乳中的miR-146b-5p、miR-21-5p、miR-22-3p、miR-375和let-7f-5p等多种miRNA的差异表达与2岁时AD的发生有关。尽管如此，这些miRNA在多次检测校正后仍无显著性变化。 2. miRNA在AD中的总体意义 Hener等人利用维生素D3类似物MC903诱导的AD实验模型，评估了Dicer（miRNA成熟所必需的一种双链RNA核糖核酸酶）对小鼠表皮角质形成细胞的遗传消融作用，研究内源性miRNA在AD中的整体贡献。研究人员发现，Dicer的缺失加重了皮肤炎症，并伴有胸腺基质淋巴生成素（TSLP）的升高，其过度表达本身足以在小鼠体内引发AD样炎症反应。这些数据表明角质形成细胞中的miRNA在AD发病中具有抗炎作用。 3. 特异性miRNA在AD中的功能意义 3.1 MiR-10a-5p Vaher等人报道，与健康对照皮肤相比，AD患者的非损伤皮肤和损伤皮肤中miR-10a-5p均上调。miR-10a-5p转染人原代角质形成细胞后，S期细胞数量减少，IL-1β介导的与细胞周期调控、细胞粘附和细胞因子信号转导有关的基因诱导减弱。HAS3是一种损伤相关的角质形成细胞增殖和迁移的阳性调节因子，被认为是miR-10a-5p的直接靶点，这些证据共同表明，AD中miR-10a-5p的异常上调可能损害角质形成细胞的增殖，对维持皮肤屏障功能具有重要意义。 3.2 MiR-29b Gu等人研究表明miR-29b在AD患者皮肤和血清中的表达较健康人高。重要的是，血清miR-29b水平与SCORAD值（评估AD程度和严重程度的临床评分）相关。在功能上，miR-29b介导的干扰素（IFN）-γ通过靶向Bcl-2样蛋白2（BCL2L2）诱导角质形成细胞凋亡，表明miR-29b的异常上调可能与AD相关的上皮屏障功能障碍有关。 3.3 MiR-124 先前的研究表明miR-124参与了炎症反应。此外，在B细胞淋巴瘤中直接靶向核因子（NF）-κB。Yang等人研究了miR-124在AD中的作用，发现miR-124在慢性AD皮肤损伤中表达下调。IFN-γ和肿瘤坏死因子（TNF-α）也能强烈抑制miR-124的表达。MiR-124抑制了p65（NF-κB的一个亚基）的表达，p65在炎症和免疫反应中起着重要作用。在IFN-γ或TNF-α刺激下，miR-124显著下调IL-8、趋化因子（C-C结构域）配体5（CCL5）和CCL8的表达，而IFN-γ或TNF-α上调其表达。综上所述，miR-124通过介导NF-κB信号通路调节AD角质形成细胞的炎症反应和慢性皮肤炎症，表明miR-124的表达可能是AD的一种潜在治疗策略。 3.4 MiRNA-143 IL-13是一种重要的辅助性T细胞因子，能损害正常的表皮屏障功能。因此，IL-13在许多过敏性疾病，如哮喘和AD中起着重要作用。Zeng等人的一项研究表明，IL-13刺激抑制了人表皮角质形成细胞miRNA-143的表达。此外，miRNA-143在表皮角质形成细胞中的过表达抑制了IL-13受体α1（IL-13Ra1）3’非翻译区（UTR）的载体的荧光素酶活性，同时抑制了IL-13介导的filaggrin、loricrin和involucrin的下调。总之，miRNA-143可以靶向IL-13Ra1降低表皮角质形成细胞IL-13活性和炎症反应，miRNA-143可以作为AD患者的一个新的治疗靶点。 3.5 MiR-146a 先前的研究表明miR-146a是一种抗炎miRNA，在银屑病中具有补偿性上调作用。参与TNF-α信号转导和NF-κB途径。MiR-146a在AD患者角质形成细胞和皮肤中表达上调。转染miR-146a可降低角质形成细胞和AD小鼠模型中多种促炎因子的表达，包括AD相关基因和IFN-γ诱导基因CCL5、CCL8和泛素D（UBD）。与此一致，miR-146a缺陷小鼠表现出更强的炎症反应，真皮中浸润细胞的积聚增加，皮肤中炎症因子的表达增加。MiR-146a通过靶向NF-κB信号转导上游IRAK1和CARD10部分抑制过敏性皮肤炎症。此外，人CCL5是miR-146a的一个新的直接靶点。除了NF-κB途径外，最近的一项研究报道了过敏性AD患者血清miR-146a和IgE水平之间存在负相关，其特征是强烈的2型细胞介导的免疫应答和血清中显著的高水平的IgE。综上所述，miR-146a可抑制AD患者NF-κB依赖性炎症反应和2型细胞介导的免疫反应，但另一项研究表明miR-146a可抑制角质形成细胞增殖。MiR-146a上调是否可能参与AD的上皮屏障功能障碍尚不清楚。 3.6 MiR-151a MiR-151a属于miR-28家族。其宿主基因FAK位于染色体8q上，Chen等发现miR-151a通过调节IL-12受体的亚基IL-12受体β2（IL12RB2）参与AD的发病。AD患者血浆miR-151a水平明显高于正常人。在功能上，在人类辅助性T细胞中过表达miR-151a显著降低了IL12RB2的表达。 3.7 MiR-155 MiR-155参与了先天性和适应性免疫反应的调节。特别是miR-155在自身免疫性疾病中对T辅助型17（Th17）细胞的分化是必需的。Sonkoly等人证明miR-155是AD患者中上调最高的miRNA之一。MiR-155主要在浸润性免疫细胞中表达，在T细胞活化过程中表达上调。此外，miR-155在外周血单核细胞和皮肤中的变应原中被T细胞激活剂诱导表达，是细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）的直接靶点。MiR-155的过表达降低了T辅助细胞中CTLA-4的水平，促进了T辅助细胞的增殖，表明miR-155的异常上调可能靶向CTLA-4增加T辅助细胞的增殖而促进慢性皮肤炎症。Ma等人还证明miR-155在AD患者中高表达，并且与AD的严重程度呈正相关。此外，AD患者Th17细胞百分率升高，miR-155表达与Th17细胞百分率呈正相关。然而，在另一项涉及23名AD患者和23名健康人的研究中，无法证明miR-155与Th17/调节性T细胞（Treg）比率之间的显著相关性。在AD复发的小鼠模型中，miRNA、长非编码RNA和mRNA的综合分析，表明miR-155与lncRNA0490+在竞争调节蛋白激酶抑制剂α（PKIα）中起中心作用。功能上，miR-155的沉默通过上调PKIα减轻AD相关的表皮增厚和炎性细胞浸润，从而促进上皮紧密连接的形成。这些结果表明miR-155通过调节细胞因子反应和上皮屏障功能参与AD的发病。然而，还需要更多的研究来证实Th17细胞的参与。 MiR-155基因的遗传变异可能与AD易感性有关。Säf等人报道，与健康对照组相比，编码miR-155前体的BIC基因在AD皮肤中的表达增加。重要的是，覆盖BIC/miR-155基因五分之三的单核苷酸多态性（SNP）被发现与AD相关（P<0.05）。然而，在多次校正后，这些相关性在统计学上并不显著。 3.8 MiR-223 MiR-223主要在中性粒细胞、单核细胞和嗜酸性粒细胞中表达，与吸烟有关。Herberth等人研究了孕期烟草烟雾暴露、miRNA和Treg细胞数之间的关系。母血和脐血miR-223表达水平与母体尿液cotinine水平呈正相关。母体miR-223的表达也与室内苯和甲苯浓度有关。此外，母血和脐血miR-223表达的增加与Treg细胞数的减少相关，其中出生时Treg细胞数的减少会增加儿童在出生后3年患AD的风险。与此一致的是，最近的一项研究显示AD患者全血miR-223水平显著升高。总之，孕期母亲吸烟可能增加血液miR-223水平，进而调节儿童脐带血Treg细胞数和AD风险。 总结与展望 通过分析和功能研究，miRNA在AD中的作用才刚刚显现。机制研究已将miRNA失调与异常的皮肤屏障功能、细胞因子信号和NF-κB依赖性炎症反应以及Th17和Treg活性联系起来（表1和图2）。然而，许多AD相关miRNA的功能仍然不清楚。需要进一步的研究来系统地评估这些miRNA在AD发病中的作用。 表1 miRNA在特应性皮炎中的作用 图2 miRNA的失调在特应性皮炎发病中的作用 上述由miRNA调控的生物学过程具有重要的治疗意义。例如，屏障修复疗法引起了对AD治疗研究的兴趣。在小鼠AD模型中，NF-κB抑制剂也被证明可以减轻疾病的严重程度。此外，抗Th17药物在最近的AD临床试验中显示出良好的效果。治疗性Treg扩增可能抑制AD的过敏性炎症级联反应，这些新的主题代表了AD新药开发的未来方向。为此，AD相关miRNA及其下游介质作为药物靶点的实验性验证无疑将有助于为这种难治性皮肤病开发新的机制和疗法，因为目前治疗方案非常有限。由于同一miRNA在不同组织中可能具有不同的作用，因此还应开展研究来优化以细胞类型特异性方式传递miRNA模拟物或抑制剂的方法。 文献中有大量的例子说明了miRNA作为新的诊断生物标记物的应用。然而，由于用于分析的样品数量相对较少且不均匀，因此在AD中miRNA研究的结果通常不是决定性的。进一步基于miRNA的诊断性生物标记物的研究应该涉及到更多的不同环境的AD患者。随着更多的转化研究，基于miRNA的诊断和治疗有望在不久的将来成为AD治疗临床实践的一部分。 更多推荐 1 科研 | PNAS：转录组学揭示急性和慢性饮酒对肝脏昼夜新陈代谢有不同的影响
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