手术前进行的治疗称为新辅助治疗，有助缩小肿瘤侵犯范围，提高肿瘤切除率，降低复发率，但目前非小细胞肺癌新辅助化疗的疗效并不高。近日AACR 2021第一阶段虚拟年会报道了O+化疗新辅助治疗的III期临床研究结果，结果显示与单纯新辅助化疗相比，O药+化疗显著提高了无EGFR/ALK基因变异的可手术非小细胞肺癌患者的病理完全缓解（pCR）率，有望提高患者生存。
CheckMate-816研究，新辅助免疫治疗里程碑
对于肿瘤比较大，侵犯较广的可手术患者，即使手术复发风险也比较高，因此推荐进行新辅助或辅助化疗，然而，新辅助化疗或辅助化疗只提高了患者5%的5年生存率。数个研究提示新辅助治疗的pCR与总生存相关（HR=0.49，95%CI 0.42～0.57），但是可手术非小细胞肺癌接受新辅助化疗的pCR率很低（中位值，4%，范围，0～16%）。近年多项单臂Ⅱ期研究的结果显示，免疫单药或免疫联合治疗作为新辅助疗法，其pCR率，无复发生存率令人鼓舞。
注：病理完全缓解（pCR），就是说肿瘤切下来，里面没有一个活的肿瘤细胞。
CheckMate-816是一项随机、开放标签、多中心Ⅲ期临床研究，旨在评估与单用化疗相比，纳武利尤单抗（O药）联合化疗用于可手术且无EGFR/ALK基因变异的患者新辅助治疗的疗效。在主要分析中，患者在术前随机接受O药（360 mg）联合基于组织学分型（鳞癌或非鳞癌）的含铂双药化疗（每3周一次，最多3个周期），或者单用含铂双药化疗（每3周一次，最多3个周期）。新辅助治疗结束后6周内进行手术，术后进行辅助化疗+/-放疗。主要研究终点为病理完全缓解（pCR）和无事件生存期（EFS），关键次要终点包括总生存期（OS）、主要病理缓解（MPR），以及至死亡或远处转移的时间。
注：主要病理缓解（MPR），就是说肿瘤切下来，里面活的肿瘤细胞<10％。
CheckMate-816研究共纳入358例患者，O药联合化疗组和单纯化疗组分别为179例，两组患者基线特征均衡。在O药联合化疗组中，亚洲患者占比达48%，其中包括中国患者；63%的患者为ⅢA期，36%的患者为ⅠB～Ⅱ期；鳞癌和非鳞癌患者比例相近（49%和51%）；PD-L1＜1%和PD-L1≥1%患者比例同样相近（44%和50%），PD-L1≥50%的患者比例仅为21%
图一 患者基线特征
截止2020年9月16日， O药联合化疗组和单纯化疗组分别有94%和85%的患者完成了3个周期的新辅助治疗；分别有83%和75%的患者最后接受了手术，联合组有更多患者接受保肺手术，肺功能保留更多。在接受手术的患者中，实现R0切除（切沿无肿瘤细胞残存）的患者比例分别为83%和78%；两组中分别有21%和18%的患者延迟手术，延迟手术的主要原因是管理因素（如假期）。
图二 患者新辅助治疗与手术情况
O药联合化疗组的患者有24.0%达到pCR，而单纯化疗组的患者中这一比例仅为2.2%（比值比[OR]=13.94，99%CI 3.49～55.75；P<0.0001）。研究的另一主要终点EFS尚不成熟，后续将继续随访。
图三pCR率，绿色为O药+化疗组，灰色为单纯化疗组
O药+化疗组术后肿瘤样本中位残余活性肿瘤细胞仅为10%，而单纯化疗组高达74%，O药+化疗组的总体病理缓解深度远超单纯化疗组。
图四 病理缓解深度瀑布图，绿色为O药+化疗，灰色为单纯化疗，红框为病理完全缓解患者
O药联合化疗同样带来了MPR的改善，两组的MPR率分别为36.9%和8.9%（OR=5.70，99%CI 3.16～10.26）。
至此，CheckMate-816研究一个主要终点，一个次要终点已经达到。
图五 MPR率，绿色为O药+化疗，灰色为单纯化疗
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PD-L1强阳性患者pCR率高达45%
亚组分析结果显示，O药联合化疗组在各个亚组中均带来了pCR的改善，包括不同分期、组织病理学类型、PD-L1表达状态、TMB状态等。在O药联合化疗组中，PD-L1表达水平越高的患者，在数值上有更高的pCR率，PD-L1≥50%的患者pCR率高达45%，这让人憧憬PD-L1强阳性患者或可以单纯新辅助免疫治疗，而不需要加入化疗。
图六 亚组pCR率分析
此外，O药联合化疗还为患者带来了数值上更高的客观缓解率（ORR：54% vs 37%）和影像学降期率（31% vs 24%）。
图七 客观缓解率和影像学降期率
ctDNA清除或能预测新辅助治疗pCR率
探索性的预测标志物分析结果显示，87例患者进行了ctDNA检测，O药联合化疗组和单纯化疗组的ctDNA清除率分别为56%（24/43）和34%（15/44）。O药联合化疗组中，有ctDNA清除患者的pCR率为46%（11/24），而没有ctDNA清除患者的pCR为0%（0/19）。单纯化疗组中有ctDNA清除患者的pCR率为13%（2/15），而没有ctDNA清除患者的pCR为3%（1/29）。
图八 ctDNA清除与pCR率的关系
O药+化疗安全性与单纯化疗相似
新辅助O药联合化疗具有可耐受的安全性，没有妨碍手术施行。两组3-4级治疗相关不良事件的发生率分别为34%和37%，3-4级手术相关不良事件的发生率分别为11%和15%。O药联合化疗常见的治疗相关不良事件包括恶心、贫血、便秘、食欲减退、中性粒细胞减少、中性粒细胞计数减少。
图九 不良事件汇总
免疫介导不良事件发生率低，主要为皮疹，只有1例患者出现肺炎，为1-2级。
图十 免疫介导不良事件发生率，紫框为肺炎
CheckMate-816是首个证实新辅助免疫治疗+化疗可显著提高pCR率的III期临床研究，虽然高pCR率能否转化为生存率的优势仍需要等待漫长的随访时间，但是CheckMate-816已经开了一个好头，很有可能改变无EGFR/ALK基因异常的可手术非小细胞肺癌治疗格局。
参考资料：
Forde PM, Spicer J, Lu S, et al. Nivolumab + platinum-doublet chemotherapy vs chemotherapy as neoadjuvant treatment for resectable (ⅠB–ⅢA) non-small cell lung cancer in the phase 3 CheckMate 816 trial [EB/OL]. AACR 2021, abstract CT003.
