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系统性红斑狼疮（SLE）是一种以多系统受累和血清中出现多种自身抗体为主要临床特征的自身免疫性疾病。SLE临床表现复杂且异质性大，早期发现、早期干预，准确诊断、正确治疗，是对专科医师的巨大挑战。使用能够反映疾病本质的分类标准能极大地帮助专科医师准确诊断SLE。1997年美国风湿病学会（ACR）分类标准是世界范围内最广泛应用于分类诊断SLE的标准，其校正之后的特异性和敏感性分别为0.93和0.83，由于敏感性相对较低，容易漏诊，不利于早期诊断。 然而，在诸多临床证据的支持下，随着近20年来对SLE疾病本质、发病机制、临床特征的认识得到不断深入，1997年ACR分类标准由于年限久远，未纳入这些内容。比如，其未涉及与SLE相关的抗β2糖蛋白1（β2-GP1）抗体和血清C3、C4补体水平等。2012年系统性红斑狼疮国际临床协助组（SLICC）颁布了新的分类标准，其更加强调临床表现和免疫学指标相结合，取消了部分特异性和敏感性不高的临床表现，且更重视系统受累，提高了肾活检在诊断中的重要性。 相较于1997年标准，2012年SLICC分类标准敏感性提高到0.97，但特异性降至0.84。在保持与1997年ACR分类标准一致的高特异性基础上，显著提高敏感性，EULAR/ACR近期正式发布了其最新的SLE分类标准。该标准运用更加严谨的方法学，创新性的将抗核抗体（ANA）阳性作为“入围”标准，将各系统／脏器受累的临床表现及多项免疫学指标异常作为附加标准，重新定义了皮肤黏膜、肾脏等系统受累的具体内容，并根据其与SLE的相关性设置不同权重进行评分，体现了近年来学界对SLE的进一步认识。 1 ANA阳性作为“入围”标准 在2019年EULAR/ACR分类标准中，将ANA阳性作为SLE分类诊断的“入围”标准，ANA阴性则不考虑诊断SLE。ANA阳性的具体含义是指用人喉癌上皮样细胞系（Hep-2）细胞作底物条件下的间接免疫荧光法，现在或曾经至少一次测得ANA滴度≥1:80。将ANA阳性作为“入围”而非“分类”标准主要因为其在SLE的分类诊断中敏感性很高而特异性较低，即在健康人群和其他多种疾病患者的血清中可测得ANA阳性；但在特定条件下，ANA阴性的SLE几乎不存在。既往研究发现，普通健康人群血清稀释40倍，以Hep-2细胞作底物的间接免疫荧光法测ANA阳性率约为30%，稀释160倍后为5％，而SLE实际患病率小于0.1%，故而人群中绝大多数血清ANA阳性者并非SLE患者。若把ANA阳性作为SLE“分类”标准则特异性低，其权重也不能与抗双链DNA抗体、抗SM抗体等价。2018年一项纳入64个研究、13080例SLE患者的系统回顾显示，在该底物及方法下SLE患者ANA滴度≥1:80阳性率为97.8％。 理论上来说，在底物及检测方法合理、血清稀释倍数恰当、未经免疫制剂治疗等特定条件下，SLE患者ANA阳性率接近100%。故而将ANA作为SLE“入围”标准敏感性高，可以降低漏诊率。 2 多条临床、实验室和病理学标准重新定义并赋予权重进行评分 1997年ACR标准和2012年SLICC分类标准中各条临床标准及免疫学标准几乎均为同等权重。实际上，各条标准与SLE的相关性及诊断效力存在显著差异。比如，经病理活检证实的狼疮肾炎在SLE诊断中的效价应显著高于口腔溃疡，但其在既往分类标准中并未得到充分体现。在2019年EULAR/ACR分类标准中，若患者满足“入围”标准，则可进入附加标准，再依据相关临床表现和免疫学指标的权重进行评分，满足至少一条临床标准，同时总评超过10分即可考虑诊断SLE。值得注意的是，该分类标准中反复强调，某条标准在病程中出现一次即有效并计分，但如果可以用其他比SLE更可能的原因解释，则不计分。 临床表现中，2019年EULAR/ACR分类标准首次纳入发热，体温超过38.3℃，并且用感染等其他原因不能解释则可计分。发热是初发、早期SLE患者常见的临床表现，今年一项纳入389例病程＜1年的SLE患者研究发现，SLE组发热患者比例显著高于对照组（34.5% vs. 13.7％，P<0.001）。将发热纳入有效地提高了对早期SLE患者诊断的敏感性。 关节受累也是SLE常见临床表现。在2019标准中满足以下任意一种临床表现可被定义为关节受累：①关节肿胀/积液的两个或两个以上滑膜炎；②两个或两个以上关节压痛及持续时间超过30min的晨僵。 2019标准更新了SLE皮肤黏膜受累的表现，包括非瘢痕性脱发、口腔溃疡、盘状红斑或亚急性皮肤狼疮、急性皮肤狼疮，其中急性皮肤狼疮较为特异的颧部蝶形红斑或广泛斑丘疹有最高的评分权重（6分）。神经精神狼疮综合征临床表现多样，且严重影响患者预后。2019标准中神经精神系统受累，包括谵妄、精神错乱和癫痫，以往分类标准中的单神经病变和颅神经病变未再保留。与2012年SLICC标准相似，浆膜炎指胸膜炎或心包炎，腹膜炎等其他浆膜炎及浆膜腔积液未纳入本分类标准。血液系统受累包括白细胞计数减少（＜4.0×109/L）、血小板减少（＜100×109/L）和自身免疫性溶血性贫血，而淋巴细胞减少未再被纳入其中。肾脏是SLE患者最常见的受累靶器官，狼疮肾炎是影响SLE患者生存率的独立危险因素，在出现狼疮肾炎临床表现时，尽早获得组织病理学证据，根据分型特点早期诊断、早期干预是提高SLE生存率的重要保障。2019年SLE标准更加重视肾脏病理在整个体系中的权重地位。依据国际肾脏病学会/肾脏病理学会对狼疮肾炎的分型，病理活检证实的Ⅲ或Ⅳ型狼疮肾炎评分权重为10分，意味着满足入围标准及该肾脏病理类型即可诊断SLE；Ⅰ或Ⅴ型狼疮肾炎评分权重为８分。 2019年EULAR/ACR分类标准纳入的免疫学指标包括抗磷脂抗体谱中的抗心磷脂抗体、抗β2-GP1抗体和狼疮抗凝物。血清C3、C4补体水平降低已被证实与SLE的发病和活跃相关；其作为重要的诊断和疾病活动度监测指标同样被纳入到2019标准中。抗dsDNA抗体和抗SM抗体作为SLE特异性抗体在各个版本的分类标准中均占据重要位置，2019标准中权重为6分。既往分类标准曾纳入的梅毒血清学实验假阳性、CH50等则被排除在外。 小结 1997年ACR标准体现的是传统诊疗思路，从临床表现到免疫学指标进行疾病分类诊断。而2019年EULAR/ACR分类标准创新性的反其道而行之，将诊断SLE敏感性极高的ANA阳性作为“入围”标准先行评估，强调先“入围”再“分类”，体现的是基于整体临床资料基础上的分类诊断思路。同时，根据最新研究证据，2019标准重新对SLE各系统/脏器受累的临床标准、免疫学标准、病理学标准进行严格定义，分别赋予其与疾病相关性匹配的权重分数进行总体评分，以实现疾病分类诊断。临床验证显示，2019年EULAR/ACR分类标准校正后的敏感性和特异性分别达到0.96和0.93，实现了在保持1997年ACR标准特异性的基础上，显著提高敏感性的目标。希望临床医师能正确认识和使用新标准，这将为更早、更准确的SLE分类诊断提供巨大帮助。 作者：杨航，刘毅 四川大学华西医院风湿免疫科 |
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