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杨勇 主任医师
北京大学肿瘤医院泌尿外科 没有任何一种的疾病的不确定性能够比肿瘤更突出，这种不确定性不仅给肿瘤患者的生存时间带来了巨大的挑战，也让患者及家属在面对诊疗决策的时候遭受着巨大的考验。这种考验就像是蒙在患者和家属面前的一层“黑幕”，如果不能揭开肿瘤的这层神秘的“黑幕”，患者和家属就无法清楚的了解他们正在面对什么样的生存抉择。然而，这种不确定性并非诊疗水平落后导致的，而正是因为近二十年生物医药行业的巨大进步和肿瘤本身的异质性导致的。要说清楚肿瘤患者及家属如何面对这种不确定性，如何在诊疗过程中采纳医生的诊疗决策，必须要首先说明肿瘤的异质性；以及针对这样的异质性，医生如何进行诊疗决策。无论何时，我们都希望肿瘤患者及家属对肿瘤有一个正确清晰的认识，毕竟，在同肿瘤抗争的过程中，医生只是教练，患者和家属才是亲身下场战斗的人。要相信，没有谁比教练更希望你们能够赢得这场战斗。肿瘤的异质性 “肿瘤（tumor）是指机体在各种致瘤因子作用下，局部组织细胞增生所形成的新生物（neogrowth），因为这种新生物多呈占位性块状突起，也称赘生物（neoplasm）。”
研究表明，肿瘤的发病机制跟遗传基因和环境因素密不可分，这种细胞增生千变万化，这就导致了肿瘤的异质性。同一种病理分型的肿瘤会有不同的基因突变，不同的病理分型的肿瘤更不可一概而论。也就是说，在某些患者身上的“神药”，可能并不会对另一些个体起到有效的作用。某些患者的治疗方案，放在别的患者身上也不一定会起效。这种针对某一患者个体的“神药”，其实就是我们所说的精准治疗。肿瘤的精准治疗是基于临床病理特征和分子特征,定制可精确满足不同肿瘤患者实际需求的诊断、预后判断及治疗策略。这种治疗方案是针对某一个体的治疗，必须从分子层面理解肿瘤特性并进行临床决策,但仍面临诸多挑战,包括肿瘤细胞的异质性与动态进化,对肿瘤生物学特性知之甚少,基因组大数据与不精确的临床信息间的匹配问题,敏感药物少且有原因不明的耐药,缺少用于精准诊断和治疗的肿瘤生物标志物等。
什么是NGS基因检测 基因测序技术是把基因序列上的核苷酸一个一个的测出来，从分子水平检测肿瘤异质性。基因测序目前主要有一代测序（Sanger测序）、二代测序（illumina/Life Tech）、三代测序（单分子测序）等，目前应用最广的是二代测序，即NGS。肿瘤基因检测就是利用基因测序技术，检测出肿瘤患者的致病基因，寻找患者适用的肿瘤靶向治疗药物或者其他适宜的治疗手段，实现肿瘤个体化治疗。由于同一种肿瘤在不同患者身上的基因表现并不相同，通俗的说，NGS基因测序能够帮助医生寻找到患者身上特殊的基因突变，对应不同的基因突变会有不同的治疗方案。
尽管并不是大多数患者都会从中获益，然而如果某个患者的基因突变恰好对应某一种有效的治疗方案。那么这种方案对个体来说会相当有效，甚至会成为一种“神药”。肿瘤本身就是一种基因病，肿瘤细胞的基因在不断的发生突变，肿瘤组织是动态变化的，每个时期所检测出来的基因组可能都有发生变化，实体瘤NGS panel只是测量实体肿瘤的某一时刻的状态。对患者而言，从初诊指导用药到追踪肿瘤耐药进展的全过程，人体内肿瘤的状态是会随着时间不断变化的，因此处于不同阶段所需要采取的治疗方案也需要根据患者的情况由医生进行动态监测。通过组织切片所取得的基因检测（体系突变）结果会比血液检测结果（胚系突变）更准确，医生如果需要更为准确的结果，会建议患者做癌组织活检。如何正确理解指南 我们通常提到的NCCN指南是美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network ）每年发布的各种恶性肿瘤临床实践指南，得到了全球临床医师的认可和遵循；CSCO指南最重要的特色是立足中国国情，充分考虑华人与西方人种差异、药品遗传学差异、药物可及性、中国社会经济发展情况等方面问题，更便于中国的医生在临床实际中学习和应用。指南的形成得益于大量临床研究的成果，通常有效的治疗方案要收录进指南需要经历3~8年的临床研究。II期临床试验的结果明确显示该种治疗方案有效的时候，才会进入III期临床试验阶段。因此指南是具有一定时效性的，一些全新的治疗方案并不会第一时间被收录进指南。指南的可及性也是在临床工作中必须要考虑的问题，例如：在国际上的指南中仑伐替尼+K药一线推荐用于转移性肾癌，但这种方案目前在国内只有肺癌适应症，这就会导致在临床上合理的“违规用药”问题。什么是一线、二线、三线治疗？ 首先要明确的是一线、二线、三线治疗甚至后线治疗，主要是针对进展期肿瘤，这部分患者是晚期不能手术的癌症患者或者手术后复发转移的癌症患者。国际上一线治疗主要指现阶段获得的临床研究结果(通常为III期临床试验)证实最为有效的方案。CSCO的选择不但考虑了疗效，也会考虑经济因素及国内的药物可及性（能否合规获得相关药物）。二线治疗是在一线治疗失败后应用的治疗方案，二线治疗方案的产生与临床试验的设计有关，如果以一线治疗方案后进展的患者作为主要试验患者人群，如证实有效，则为二线方案（即适用于一线方案进展患者），以此类推此后的多线方案。如果以一线方案使用人群作为主要试验患者人群，并以一线方案作为对照，疗效优于一线方案，则试验方案可为一线方案，而原来的一线方案将降为二线方案。一旦试验失败（即疗效不能超过一线方案），药厂则会遭受极大的利益损失，不但损失了高额的临床试验费用，药物也不能达到上市要求，因此药物只会先进行基于二线治疗的临床研究，获得二线治疗的准入后，再继续挑战一线方案。因此对于随时跟踪国际最前沿临床研究医生来说，通常比较关注样本量较小的II期临床试验结果，并赋予临床实践，毕竟要等到III临床试验结果，甚至进入国际诊疗指南，需要很多年。随着生物医药行业的不断进步以及新药的研发，用药原则是一个动态变化的过程。如果后线方案在临床研究中被证实比一线方案更有效，那么原有的一线方案就会被新的方案所取代。例如：在转移性前列腺癌的治疗中，最早的一线方案是ADT+比卡鲁胺，后来在多年的临床研究中证实ADT+阿比特龙+泼尼松的方案有效性更高。因此，ADT+阿比特龙+泼尼松：适用于高负荷转移患者（骨转移≥4个）的治疗方案，已经成为转移性前列腺癌的一线治疗方案。如何理解医生开具的诊疗方案 以肾癌为例，2005年以前，对于转移性肾癌尚不具备特别有效的治疗手段，无论放疗或化疗均疗效欠佳，2005年索拉菲尼的出现，开启了针对转移性肾癌的靶向药物治疗方式。随后出现了苏尼替尼、依维莫司、阿西替尼、仑伐替尼及卡博替尼等。这些药物出现的时间不同，入组临床试验的标准不同，最终产生不同的适用人群。简言之，对于MSKCC或IMDC评分较高（恶性程度较高）的患者，指南推荐的一线方案为阿西替尼+纳武利优单抗，卡博替尼+纳武利优单抗以及仑伐替尼+帕博利珠单抗，医生在选择一线方案时还需考虑药物的可及性（医院里有没有，能否报销，是否有肾癌的适应症）以及经济性。尽管从现有的数据看，生存获益最好的组合为仑伐替尼+帕博利珠单抗，但是目前国内这两种药物均无肾癌适应症（需要在国内做III临床试验才能获得相应的适应症），因此不但费用较高，无医保报销，还是“违规”用药。因此临床实践中多建议患者采用阿西替尼+替雷丽珠单抗或阿西替尼+卡瑞丽珠单抗，阿西替尼已进入医保，价格明显降低，而且进入各家医院；另外两种免疫点抑制剂尽管没有肾癌适应症，起码价格仅为进口的纳武利优单抗的10%~20%，患者能节省费用（注：纳武利优单抗也无肾癌的适应症）。如果MSKCC或IMDC评分为低危者，其实单药苏尼替尼的疗效并不差于以上的联合用药。因此，诊疗方案的选择，并不完全取决于药物的疗效，而是要综合药物的可及性和经济性进行考量。这就要求医生要和患者及家属进行充分的沟通，把知情权还给患者，让患者及家属充分理解自己目前所面对的状况，让患者在采纳医生开具的诊疗决策的时候做到心中有数，选择最适合自己的方案。毕竟，在这场和肿瘤搏斗的长期战役中，医生是指引患者战斗的教练，能否取得这场战役的关键胜利，还要依赖患者本身的正确选择。建立一段健康的医患关系，充分的获得患者的信任也是每位医生必须要做的功课，尽可能的取得与肿瘤搏斗的胜利才是每位“教练”——肿瘤专科医生终身奋斗的目标。
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