李闯创，南科大化学系教授，现任化学系副主任。李闯创博士师从国内有机合成大牛杨震教授，在世界合成新星Phil S. Baran组从事博士后研究，回国开展独立研究后，在全合成领域做出了大量杰出的工作。今天介绍李闯创教授通过Type II [5+2]方法简洁地不对称合成(-)-Vinigrol。从3-甲基丁醛开始，经过15步线性步骤，完成(-)-Vinigrol的不对称全合成。该成果发表在JACS上（J. Am. Chem. Soc., 2019, 141, 15773）。
从(-)-Vinigrol的结构上看，该化合物有三个稠合的环，并且有类似紫杉醇结构的双环[5.3.1]十一烷结构，另一方面看，该分子有1,5-butanodecahydronaphthalene母核结构，该结构具有刚性，并且包含一个八元碳环。同时，该分子还有八个连续的手性中心，这对合成的设计要求非常高。
自合成大师E J Corey提出逆合成分析理论，将其应用与有机合成后，全合成的第一步，就是进行目标分子的逆合成分析。
李闯创分析后，认为目标化合物(-)-Vinigrol 1可以通过有1,5-butanodecahydronaphthalene母核结构的三环化合物(-)-Vinigrol 2转化而来，化合物3经过缩环反应即可转化为化合物2。随后，作者设计化合物4，该分子经过一个分子内的Type II [5+2]关环反应，即可得到分子3。由氯化合7和溴化物6转化得到的分子5，再经过一个Achmatowicz反应制备中间体4。
化合物7经LiHMDS处理后，与2-氯乙酰氯在四氢呋喃中反应，随后再经过DIBAL还原，得到呋喃9（20 g级别，收率40%）。溴化物6则是通过有机催化3-甲基-1-丁醛对应选择性α-羟甲基化，再经历Wittig烯烃化大量制备。溴代物6制备成Grignard试剂后，与氯代物9进行反应，在30 g级别以94%收率得到关键中间体10。使用正丁基锂处理化合物10后，通入甲醛气体（危险，操作需小心），得到羟亚甲基化物5。通过Vo(acac)2与TBHP氧化5进行重排反应，在10 g级别以92%收率得到化合物4，此化合物即为type II [5+2]反应的前体。随后，作者使用三氟乙基保护羟基，再在苯甲腈溶液中，使用氢化奎尼丁催化，以🉑️级规模制备得到关键片段3。
获得关键化合物3后，作者尝试Wolff重排制备化合物11，但是没有成果。随后，使用Wikinson催化剂尝试化学选择性氢化化合物3中C9-C18烯烃，同时一锅法再经过立体选择性硼氢化-氧化烯酮，结果以71%收率在克级制备得到二醇12。接着使用IBX氧化生成部分副产物14（30%），部分单酮化合物（30%），以及意外中的环合产物15（10%），该反应还有部分未确认的副产物，作者期望的化合物13并没有分离得到。化合物15使用SmI2处理后，获得氯化合物2（收率85%）。酮2经过LiHDMS和Mander试剂处理后，再用PhSeBr进行苯硒化-自发消除，获得烯酮酯16。经过单晶结构确证的16，使用DIBAL还原，得到了所需化合物18（63%）为主的产物，随后再经过单线态氧-烯反应，完成了(−)-vinigrol (1) 的全合成。 
在80℃条件下，DMSO中IBX的存在下，由12产生的二酮13，接着C4a 自发氧化为羟基二酮14。C4a-羟基进攻少阻碍的羰基生成14a, 接着发生重排，生成不稳定的14b。随后又发生自发的脱羰基化，得到14c，该化合物经历酮-烯醇异构化，立体选择性地生成期望化合物15。
李闯创通过巧妙合理的设计，仅需14（或15）步反应，即完成了(-)-Vinigrol 1的全合成。合成过程虽然遇到了困难，但是作者通过合理的反应设计，以及不断的条件探索，最终顺利完成了转化。对于反应中特殊的变化（化合物13至15），作者也提出了合理的机理解释，并完成了条件优化。作者将Type II [5+2]反应应用于该化合物的制备中，使得整个合成路线变得简洁高效。
|
