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Phorbol是tigliane二萜家族的主要成员，它在80年前就已经为人所知，并因其令人感兴趣的化学结构和Phorbol酯化合物的药用潜力而吸引了许多化学家和生物学家的注意。科研人员一直致力于对映体纯phorbol的合成，生物合成尝试没有获得这个萜烯家族中最简单的成员。Phil S. Baran团队在完成(+)-Ingenol的简洁全合成后（点击阅读详情），他们研究发现Phorbol的Tigliane构建块和Ingenol的Ingenane构建块有着很多共同的地方，推测这两个化合物都是经历类似的生源合成路径，化学合成上也推测出两者经历一个共同的中间体5。根据这些合理预测，Baran等人通过19步简洁高效的反应步骤，完成了复杂天然萜烯Phorbol的全合。该成果发表在Nature上（DOI: 10.1038/nature17153）。Baran团队之前，Wender团队完成了Phorbol的全合成以及形式全合成，Cha等人也完成了形式上的全合成。下面，我们简单浏览一遍： Wender消旋体Phorbol的全合成 
以[5+2]反应构建6并7元环骨架S5。S8氰基被DIBAH还原成醛，随后与羟胺转化为肟，再被次氯酸钠氧化生成氧化丁腈，在室温下进行1,3-偶极环加成，生成异恶唑啉S9。至此完成了Phorbol分子三个中型并环估计的构建。烯酮S14与叶立德32反应，只在更容易的β-面发生环加成，特异选择性地制备得到S15(收率85%)。随后，再经过一系列地官能团转化，完成目标化合物Phorbol的全合成。（详情参见：J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 8954.; J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 8957）Wender消旋体Phorbol的形式全合成
同样的，Wender团队继续采用[5+2]环加成策略构建[5.4.0]并环结构，随后通过烯炔环加成构建5元碳环。（详情参见：J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 4956.）
该合成路线中，[5+2]环加成依然是关键步骤，五元碳环通过烯炔环化构建，三元碳环的也是依据之前的研究成果。(详见：J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 7897.)Cha不对称形式全合成 
Cha等人首先构建含氧醚键的七元环核心，最后通过官能团转化，依次构建六元和五元碳环，完成了Phorbol母核骨架的构建。 (详见：J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 5590.)综上所述，这些团队都没有全合成得到纯的对映体，而且总的合成路线达到了40至52步之多。过多的合成步骤，限制了该化合物的放量制备，也制约了该化合物在生理药理学中的研究。因此，研究简洁的合成路线，高效地制备Phorbol，意义非凡。Baran团队不对称全合成 Cyclase Phase(环化酶阶段)： 
Baran等人根据先前(+)-Ingenol的简洁全合成成果，从市售大量的(+)-3-carene出发，类似于环化酶阶段，通过6步反应以百克级规模制备关键碳环骨架15。
Oxidase Phase(氧化酶阶段)分阶简析：
在获得关键的碳环骨架5后，经过Mukaiyama水合作用，再与TMSOTf原位引入三甲基硅基，经柱色谱纯化后，70%的收率以克级规模制备7。
随后，作者尝试挑战C12位氧原子的引入：这需要在有烯酮、6个叔碳氢键和另外两个竞争的亚甲基位置的情况下选择性地氧化亚甲基。为此，作者对化合物7的结构与核磁进行研究： 
作者发现：(1) C6、C7、C8、C11位的空间屏蔽会降低其氧化速率;(2)叔环丙烷C-H键(C13/14) s成分较高，很难氧化;(3)在剩余的碳中心中，核磁碳谱表明C12的亲核性最强;(4)类环丙烷体系的超共轭作用有利于C12上的伪赤道C-H键的氧化;(5)应力释放可能在一定程度上加速这种氧化。正是基于以上几点，Baran等人预测C12上的伪平伏键是最活泼的。
因此，作者选择小的、反应性强的亲电氧化剂甲基(三氟甲基)环氧丙烷(TFDO)。正如预期的那样，TFDO在C12上干净地实现了C-H氧化，得到了环丙基醇中间体8(单一非对映体)，该中间体可以在克级上被分离并充分表征。 在实际合成中，中间体7直接经碘化锌和碘化镁在乙醚中处理，发生脱水开环，合成烯烃9，随后再经过Mukaiyama水合作用，两步34%分离收率制备叔醇10（同时回收62%的7），基于7回收的收率接近90%。
由于环丙烷的破裂，因此下一步是进行C12/13氧化，同时重新构建环丙烷。
作者使用三氯化钌和碘酸钠体系氧化烯烃以高达96%的收率得到二酮11。为了改变偕二甲基环丙烷的部分并达到正确的氧化态，需要先将二酮进行双电子还原，然后再进行分子内环化。
研究发现，受阻的叔醇11进行乙酰化无反应，经甲磺酰化处理则快速发生消除，使用三氟乙酸酐(TFAA)处理得到一种三氟乙酸盐，再经过金属锌处理，则生成中间体12(结构经单晶确证)。随后，依次经乙酸酐、三乙胺处理，获得期望化合物15。这一系列反应只需要在同一个反应瓶中进行，并可以克级规模合成中间体15。
烯酮15生成肼后再经氰基硼氢化钠还原得到烯烃16，随后使用铬酐选择性氧化制备烯烃17，接着进行烯烃甲基化得到18。四步反应总收率6%。
作者使用氢氟酸吡啶体系选择性切除C7和C9硅烷基组制备相应的二醇，随后经Martin Sulfurane试剂生成不稳定的烯烃，最后使二氧化矽氧化得到共轭烯醛19，总收率51%。
醛19使用硼氢化钠还原，再与乙酸酐处理，高收率地制备得到乙酸酯20，随后在回流苯中经过NaBH(OAc)3对应选择性地还原，最后通过TBAF脱去三甲基硅基，即可对应选择性地完成Phorbol的全合成。 (+)-phorbol是一个结构复杂的萜烯醇化合物，不仅分子骨架的构建困难，而且高氧化态和立体中心更是合成的挑战。Wender等团队对其进行了广泛深入的研究，但是前人的合成路线都很长(40-52步)，并且没有对映体纯的全合成。Baran团队，通过两阶段合成法，巧妙快速地构建分子骨架，随后在氧化态阶段进行多步转化，仅需19步反应，即可完成(+)-phorbol的全合成。这样的研究成果，相信每一个研究有机方法学、全合成的学者，都是值得学习的。
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