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流感是一种严重的呼吸道病毒感染，由于每年的流行病和无法预测的大流行病，造成了大量的发病率和死亡率。仅在美国，每年就有10-20%的人口受到流感病毒的影响，导致大约11万人住院，2万多人死亡，造成的损失估计达120亿美元。自从1500年以来，世界发生了22次大流感，平均每25年发生一次。20世纪最近的几次流感分别是：1918年西班牙流感，造成全球2000-5000万人死亡；1957年亚洲流感(100-200万人死亡)，1968年香港流感(约70万人死亡)，以及1977年俄罗斯流感。2002年11月，传染性非典型肺炎（简称SARS），29个国家报告临床诊断病例病例8422例，死亡916例。2004年初，禽流感病毒，全球共有15个国家和地区的393人感染，其中248人死亡，死亡率63％。2009年3月，在墨西哥暴发的“人感染猪流感”疫情，蔓延到214个国家和地区，导致近20万人死亡。H7N9型禽流感是一种新型禽流感，于2013年3月底在上海和安徽两地率先发现。截至2015年01月10日 ，全国已确诊134人，37人死亡，76人痊愈。
从上述数据可知，“大流感”对人类具有无差别杀伤力。因此，人们想方设法解决流感病毒问题。预防流感的主要方法是接种疫苗。然而，为大部分人口生产足够的疫苗需要6-8个月，并且疫苗储存期只有18个月，而且应该在接触病毒前至少四个星期注射才有效。并且，流感病毒随着季节变化而发生变异，这意味着每年需要生产一种新疫苗。
作为疫苗接种的替代品，抗病毒药物可以用于防治流感。其中，奥司他韦（Oseltamivir）是一款非常有效的抗流感病毒药物。 人们已经证实病毒包膜上的一些分子实体为药物相互作用的潜在靶点，即M2蛋白、血凝素和神经氨酸酶(唾液酸酶)。 M2蛋白是病毒脂质包膜上的一个离子通道，它控制依赖pH的核糖核酸蛋白释放，从而导致病毒脱壳。 血凝素是一种表面糖蛋白，通过与呼吸道细胞膜上的唾液酸（1）末端残基结合，引发感染。然后它诱导细胞接受病毒，开始病毒复制过程。 
神经氨酸酶也是一种表面糖蛋白，它裂解新生成的病毒粒子的唾液酸残基，以避免病毒粒子聚集，否则使它们无法侵入新细胞。此外，这种蛋白质还促进了病毒通过呼吸道粘液的传播。 因此，一种能够结合并阻断这些蛋白质活性部位的药物可能成为一种有效的治疗方法。 20世纪80年代初，基于结构的药物设计的应用，以及对神经氨酸酶A、B及其与唾液酸配合物的X射线晶体结构的测定，有助于确定官能团与活性位点之间的结合作用。 这一发展促使人们设计出更有效的抑制剂，方法是用氨基或胍基等碱性基团取代环上4个位置的羟基。因此，发现了扎那米韦(5)和奥司他韦(6)，它们是迄今为止该类别中唯一批准用于治疗甲型流感和乙型流感的两种药物。
扎那米韦和奥司他韦在结构上与唾液酸相似，它们被设计为氧鎓中间体9的类似物，以模拟所提出的唾液酸苷酶解机制的过渡态(如下图所示)，得到唾液酸(1)。竞争阻断神经氨酸酶阻止唾液酸的裂解，因此，抑制病毒的释放和随后的传播被过程。 
奥司他韦（Oseltamivir，Tamiflu, GS 4104-02, RO0640796）由吉利德科学发现，并在1995年发表于专利中。1996年，F. Hoffmann-La Roche 公司签署了该药物的合作开发，两年半后在美国作为新药申报注册。1999年11月，该药以磷酸盐的形式生产销售。奥司他韦的发现是在寻找一种比DANA(4)或扎那米韦(5)极性小的分子来制备口服活性药物的结果。研究人员通过将大极性大甘油侧链替换为极性较小大3-戊醇基团实现。此外，还发现双键大位置对该药物对效价至关重要。高水溶性磷酸酯盐，血清半衰期约3小时，是一种乙酯前药，在肝脏被肝酯酶水解为活性形式奥司他韦羧酸酯。奥司他韦治疗流感病毒对疗效评价已经有大量的研究报道。此外，关于该化合物的合成报道不下于60种。
吉利德科学公司研发了奥司他韦后，开发了第一条合成路线，并进行了大规模合成：
他们以 (-)-Quinic酸 57(奎宁酸)为初始底物，先用丙酮叉保护顺式邻二羟基，随后对羧基进行酯化，再用甲磺酰氯、三乙胺处理，得到羧酸乙酯65为主产物（三步收率69%）接下来，使用氯化亚砜、吡啶处理，经过氯化、脱除过程，得到期望化合物66为主产物的结果。该混合物再用吡咯烷、四（三苯基膦）钯处理，最终按57投料计算，烯酸乙酯66收率达到30%。随后，使用3-戊酮高收率地替换下丙酮保护基；再用三甲基硅基三氟甲磺酸酯（TMSOTf)和硼烷二甲硫醚（BH3·Me2S）处理，结果71:72:73 = 10:1:1，期望产物为主；然后使用碳酸氢钾在乙醇水溶液中，进行环氧化反应，产率接近定量，得到环氧化物74。使用叠氮化钠对化合物74进行环氧开环，分别获得化合75:76 = 10:1，收率85%；两个化合物无需分离，经三甲基膦处理，生产氮杂环丙烷77，收率97%。
接下来，再依次经过叠氮化钠开环、乙酰化保护氨基、催还加氢还原，最后与磷酸在乙醇中成盐，制备得到最产品。该路线为吉利德科学首次大规模合成路线，总步骤长达12步，并且反应过程中很多步骤存在反应选择性问题，总收率不到5%！
作为一个经典的合成方法，研究人员通过两次叠氮化钠开环，经历两次构型翻转，巧妙地构建了手性中心。但是，叠氮化钠的使用，也引进了潜在的安问题。F. Hoffmann-La Roche公司开发了环氧化合物74的工业化合成。
(-)-莽草酸（(-)-Shikimic Acid）被选为底物，先经酰氯与乙醇缩合，制备相应的羧酸乙酯85；随后经历两条路线均可制备关键中间体70：其一，先经3-戊酮保护顺式邻二醇，再与甲磺酰氯生成相应的甲磺酸酯，即可获得。其二，先用丙酮叉保护顺式邻二醇，再生成甲磺酸酯66，该化合物非常易于结晶，利于纯化，随后再与3-戊酮交换，得到目标中间体70。虽然两步法简短高效，但是中间体均为油状物，不得不以粗产物进行投料进行下一步反应。因此，实际生产中，以三步法为优选。上面说到，叠氮化钠的使用带来了潜在的危险。因此，研发了不用叠氮化钠的合成路线：
在工业化规模获得关键中间体环氧74后，研究人员通过烯丙基胺对环氧进行开环，高效地制备得到烯丙基氨基醇88；接着通过钯碳、乙醇胺处理，脱去烯丙基，获得氨基醇89。
使用苯甲醛与胺89发生亚胺化，甲磺酰基保护羟基，烯丙基胺与亚胺发生胺交换，分子内氮杂环丙环化，紧接着在过量烯丙基胺存在下发生开环和亚胺化，最后经盐酸水解，得到双胺化合物90。
使用乙酸酐处理90，得到酰胺胺91；再用钯碳脱去烯丙基，最后与磷酸制备相应对磷酸盐化合物，完成奥司他韦的制备。
该路线首先选择了具有合适双键的天然化合物(-)-莽草酸为底物，仅需4步即可以工业规模生产关键环氧化物70，四步总收率74%。随后再经过6步反应，完成奥司他韦的制备。整条路线总共10步，总收率达到了25.7%。
这样的路线，使得奥司他韦的量产成为可能。同时，研究人员以烯丙基胺代替具有潜在爆炸危险性的叠氮化钠作为胺源，这极大地提高了生产操作的安全性。
当然，这样的路线开发，其背后是大量的工艺研究的结果，每一步反应都应该作为经典学习。Roche Colorado公司开发了奥司他韦磷酸盐的二代生产路线：
同样的，该路线以环氧化合物74为关键中间体，不同之处在于，第一步使用叔丁基胺对环氧乙烷进行亲核开环，随后经甲磺酰氯、三乙胺在甲苯中处理，得到N-叔丁基氮杂环丙烷100。然后再用二烯丙基胺对氮杂环丙烷100进行开环，接下来经过乙酰化、季铵盐化，经三乙胺处理脱去叔丁基，得到乙酰胺104。
醋酸钯、三苯基磷处理脱去烯丙基，最后与磷酸进行磷酸盐化，制备奥司他韦磷酸盐。
从关键环氧乙烷74出发，需要经过8个步骤，总收率为60.7%，再按74收率74%计算，整个生产路线收率达到44.9%。相比一代生产路线，提高了19.2个百分点。该二代生产路线，基本思路与F. Hoffmann-La Roche公司开发的生产路线基本上是一致的，只是巧妙地使用叔丁基胺、二烯丙基胺代替了烯丙基胺，提高了整条路线的生产收率。由此可见，生产工艺的研究应该日新月异，不断进步。唯有这样，才能够高效低成本，同时还可以兼顾安全、绿色环保地生产出合格的产品。不断地追求完美，这也是有机合成魅力之所在。
(-)-奎宁酸和(-)-莽草酸为底物，顺利地完成了初代和二代生产路线，但是这两个天然酸的获取也不是那么容易。因此，研究人员希望开发利用更简单的底物进行合成的路线。
还是F. Hoffmann-La Roche公司，他们开发了以呋喃和丙烯酸乙酯为底物，通过Diels-Alder加成反应为关键，进行骨架构建： 
获得关键化合物(-)-107后，与二苯基亚磷酸叠氮进行[3+2]偶极环加成，随后脱去一份子氮气，再用乙醇钠-乙醇进行酯交换处理，得到二乙基亚磷酰胺111。使用NaHMDS处理，高效高选择性地制备得到化合物112，接着用甲磺酰氯酯化、3-戊醇亲核开环，得到中间体114。硫酸水解亚膦酰胺114，然后在乙醇中经氯化氢处理，得到氨基盐酸盐116。该路线相比于前述研发路线、两代生产路线，主要优势在于使用大化工产品为原料，可以保证大生产原料便宜易得，对于降低生产成本意义重大。
Corey团队，通过非对应选择性的Diels-Alder环加成反应为关键，进行奥司他韦磷酸盐的合成：
Corey团队使用早期开发的CBS不对称催化试剂催化丁二烯133和丙烯酸三氟乙酯134进行不对称的Diels-Alder环加成反应，高效高对应选择性地合成环基烯酸酯136（yield 97%, ee>97%)。接着在三氟乙醇中进行氨解，定量转化为酰胺137，随后依次使用TMSOTf、碘处理，制备碘代内酰胺138，再经(Boc)2O转化为相应的N-Boc内酰胺139。
随后，通过消除、溴代，再消除，生成氨基环己二烯酸酯142，进一步与N-溴代乙酰胺进行加成反应，转化为溴化物143，经碱处理发生分子内SN2反应生成N-乙酰基氮杂环丙烷144。接下来在三氟乙酸铜催化下，3-戊醇亲核开环，得到奥司他韦前体131，最后磷酸处理，转化为奥司他韦磷酸盐
通过不对称的Diels-Alder环加成反应，高效高选择性构建手性中心，并依次不断诱导生成的手性中心，这是一个很值得学习的案例总共步骤也达到了12步，路线总收率维持在27.6%，这也是一个很不错的水平了。
F. Hoffmann-La Roche公司，还开发了以下合成路线：
以苯酚衍生物出发，经过还原去芳构化、二羧酸酯去对称化等关键步骤，完成具有适宜取代基六元环骨架的构建，随后经过多步官能团化反应，最终通过14步线性步骤，完成了奥司他韦磷酸盐的制备。该路线的意义同样是采用了便宜易得的化工产品，经过适宜的路线优化，顺利完成了目标产物奥司他韦磷酸盐的制备。该路线中，催化顺式氢化、以及对称二羧酸酯去对称化是值得学习的地方。路线中还是采用了叠氮化钠，并且整个路线过程官能团化程度一直都处于较高状态，小编认为这是需要改进的地方。Soo Y. Ko等人研究了以D-Mannitol为底物合成奥司他韦的合成，这是因为甘露醇是对映甘油醛的一种方便的来源。：
首先对D-Mannitol的进行保护与氧化裂解，制备保护的甘油醛6，接着与乙烯基溴化镁发生Grignard反应，得到乙烯基醇7，随后与原乙酸三乙酯缩合，制备羧酸酯8。接下来，在AD-mix-β存在下水解对应选择性关环，得到羟基内酯9，经甲磺酸酯后被叠氮基取代，转化为叠氮10。随后，经硼烷二甲基硫醚处理开环，Swern氧化得到醛12。在TBDMSOTf处理下，发生羟醛缩合反应，制备得到13，再经过水解乙酯化，生成醇叠氮14。叠氮14还原乙酰化，脱TBDMS保护，得到羟基烯酸酯16；接着再经甲磺酸酯化、叠氮取代，最后还原，即可制备奥司他韦。但是，总体而言，整个路线还是偏长，并且两次叠氮化反应，小编认为整条路线，流畅性还是略微欠佳。
小编查了一下，D-酒石酸二乙酯5 g售价40元，500 g售价不到400元，因此，总体而言还是比较便宜的一个底物。Sebesta等人开发了缩醛和硝基烯烃的对应选择性Michael加成反应，并提出了一个改进的奥司他韦合成方法：
二乙基缩醛底物13在例子液体中生成醛4，随后与硝基烯烃在催化剂C1催化下，进行不对称Michael加成，接着再和亚磷酸丙烯酸酯9发生环加成反应，制备奥司他韦前体10。 小编认为暂且不说该方法实际上的可行性，但是这样新颖的方案，总觉得对于启发灵感很有帮助，有时候脑洞大开就能够发现真理。毕竟，古人有云“踏破铁鞋无觅处，得来全不费功夫”。实际那是“不费功夫”呀，没有之前的“踏破铁鞋”哪来的“不费功夫”呢？Masakatsu Shibasaki等人通过逆合成分析，提出并实现了以L-Glutamic酸为底物，以及通过三组分策略方法，合成奥司他韦：
这篇文章值得说的地方在于，作者提出了不同的合成思路，并且通过实验进行了验证。我们平时做研究什么的，也应该广开思路，通过“大胆设想，小心求证”，肯定容易得出成果的。Hayashi等人开发了时间上经济的奥司他韦合成方法：
从投料到最终产品完全合成得到，只需要短短六十分钟！！！有些同学估计连反应投料量都没有算好呢！
硝基烯烃2与醛3在催化剂4催化下发生不对称Michael加成，30分钟制备中间体6，随后再和亚磷酸丙烯酸酯7进行关环（20分钟），经TMSCl处理得到硝基化合物9，再经两次微波反应（各5分钟），整个过程通过一锅法进行。 读者朋友有没有发现什么呢？有彩蛋哦没发现的，回看前面10 对应选择性Michael加成，那是2015年发表在ACS Sustainable Chem. Eng. 上的文章 Hayashi等人几乎等于是把Sebesta等人提出的设想进行了实现，并且还是完成了高时效地合成，该研究发表在Org. Lett. 上。虽说奥司他韦目前是一个非常有效的抗流感病毒药物，但是我们知道，病毒是在不断进化的。因此，为了保护广大人民的健康，医药的研究也是要不断深入。Schade等人在奥司他韦的基础上，研究出新型的可以口服有效的奥司他韦衍生物：
从奥司他韦5逐步对氨基进行修饰，最终发现羟胺衍生物9具有良好的口服有效性，可以作为一个前药进行进一步的研究。
奥司他韦作为目前一个重要的抗流感病毒药物，其抗病毒疗效显著，因此其合成研究经久不衰，至今有众多的合成路线被提出来，相信今后还会有更加简洁有效的方法。同时的，病毒在不断今后，新药的研究具有重要意义，因此，无论是开发创新药物还是对现有药物的新开发，都是意义重大的。本期，小编带领大家简单了解来奥司他韦的合成研究，愿各位读者朋友都能够有所获有所得。
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