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简介 Ro 28-2653(6)是一种新型的巴比脲类选择性基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂，对明胶酶A和B(MMP-2和MMP-9)具有高选择性，与肿瘤的生长和转移有关。 临床上，Ro 28-2653被证明可以抑制肿瘤生长和延长肿瘤动物的生存时间，最近研究表明，该化合物还可以诱导肿瘤细胞凋亡。在这些结果和其他临床前数据的基础上，Ro 28-2653(6)被选为临床候选药物，因此，需要大量的6用于进一步的毒理学和临床研究。 为此，Okabe等人开发了一条简便、高效的合成Ro 28-2653（6）的工艺路线 该成果发表在Org. Process Res. Dev.上 DIO：10.1021/op049965j 初始路线 该化合物的原研合成路线如下所示： 图片根据Org. Process Res. Dev.制作 上图可知，从商品可得的联苯乙酸（1）开始，经过5个合成步骤，以总收率32%制备得到目标化合物Ro 28-2653(6)。但是，该合成路线存在几个限制放大生产的问题，最为显著的是丙二酸酯（3）与最终目标化合物（6）均需要过柱子进行分离纯化，这样的操作在小试级别影响不大，但是难以进行百克级甚至是公斤级规模的合成。 因此，有必要开发更为简便高效的合成工艺路线。 Okabe等人开发了一条简便、高效的合成Ro 28-2653（6）的工艺路线，总路线只需要4步反应。 第一、二步：丙二酸酯的制备 原研路线中，小时规模制备丙二酸二乙酯（3）时，使用到金属钠；公斤级规模时候，基于安全考虑，使用乙醇钠代替金属钠。由于使用了过量的碳酸二乙酯（沸点126-128 oC），需要真空下加热至220 oC方可除去。丙二酸二乙酯（3）沸点低（51-53 oC），蒸馏后留存在油状物中，可以直接用于下一步的反应中，但是杂质容易导致副产物的增加。 因此，作者考虑制备相应的丙二酸二甲酯（8）： 图片来自Org. Process Res. Dev. 联苯乙酸1在对甲基苯磺酸催化下，于甲醇中与原甲酸三甲酯反应，以接近定量的收率制备得到相应的羧酸甲酯7；随后在叔丁醇钾存在下，与碳酸二甲酯在60 oC反应1小时，经过萃取后，与正己烷重结晶，最终两步总收率95%制备得到相应的丙二酸二甲酯（8）。 相比于原研路线，仅从乙酯改变为甲酯，反应条件变得温和，后处理操作简便，收率也大大提高。 第三步：巴比妥酸的制备 原研路线，在公斤级实验室，一百克丙二酸二乙酯（3）在标准程序下，与脲和乙醇钠在乙醇中回流制备巴比妥酸（4），收率仅为36%。该反应主要生成副产物4-苯基苯乙酰胺（9），该化合物难以从产物中除去。 图片根据Org. Process Res. Dev.制作 为了降低该副产物的生成，筛选了许多碱和溶剂。研究发现，溶解在THF的叔丁醇钾作为碱，异丙醇为溶剂，可以保证反应时间较短，并且副产物最少。随后，为了产物产率最大且副产物9最少，进一步研究反应的参数： 图片来自Org. Process Res. Dev. 经过反应温度、碱的用量和加入时长，可以控制反应产物4和酰胺副产物9的含量。 首先，温度从70 oC提高至80 oC，期望化合物4粗品产率从76.7%提高至89.6%，因此，随后反应温度控制在80 oC上下两度范围。 随后，控制碱加入的时长，发现缓慢加入碱（从1 h延长至4 h），期望产物的产率进一步得到提升，并且副产物的产率随着下降；经过纯化后，总收率达到90.3%，并且纯度高达99.7%。 接着，作者进一步探索碱的用量。发现碱用量可以从2.0当量下降至1.15-1.20当量，可以在保证产率同时保持高纯度。 第四步：目标化合物的制备 原研路线使用溴素，不利于放大。因此，作者尝试NBS进行溴化：
小试时，巴比妥酸4与一当量NBS在DMF中超声，进过温和放热，即可得到期望的溴化物5。放大时，NBS溶解在DMF中，在控制温度下缓慢滴加至巴比妥酸4的DMF溶液中；随后哌嗪和二异丙基乙胺（DIPEA）加入至体系，即可生成目标化合6。该化合经过乙酸中重结晶，即以94%收率和99.7%纯度获得。 评述 阅读更多 |
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