【原】Bilobalide｜看大师如何造

引言

Bilobalide（白果内酯），为银杏叶的主要功效成分之一，是从银杏科植物银杏中提取出来的唯一的倍半萜物质，白果内酯对心绞痛、心肌梗死、冠心病、高血压和心律失常等心脑血管性疾病有良好的疗效。该化合物在临床上，目前主要用于治疗神经病、脑病和脊髓病、抗衰老。

该化合物结构复杂，具有多个稠合五元环体系，六个相连的手性中心，并且有三个连续的季碳中心。除了一个环戊烷和戊内酯结构，还有由缩醛酯形成的两个并五元环结构。此外，骨架上还有大位阻的叔丁基、活泼的羟基等。这些结构特征，使得该化合物在合成上极具挑战。

虽然如此，Corey和Crimmins团队分别完成了消旋Bilobalide的全合成，随后，Corey团队还完成了(-)-Bilobalide的全合成。近期，Shenvi等人再次通过更为简洁的合成路线完成了(-)-Bilobalide的全合成。

下面，我们一起看看这些有机合成大家如何造Bilobalide

1

 Corey团队

Corey作为世界顶级的有机合成化学家，不仅提出了逆合成分析理论，并且在全合成领域也作出了非常多漂亮的工作。

他带领团队，在1987年，即完成了 (±)-bilobalide的全合成。其合成过程如下所示：

1988年，他们根据之前研究的成果，开发了对映选择性全合成(-)-Bilobalide的方法：通过CBS对映选择性还原烯酮，制备关键的手性烯丙基醇，以此作为对映选择性合成的关键。经过总共24步反应，最终完成了(-)-Bilobalide全合成。

2

Crimmins团队

Crimmins等人在1993年，完成了 (±)-bilobalide的全合成。

相比于Corey团队，Crimmins等人开发的合成路线缩短为17步，虽然个别步骤收率不够理想，但是总体路线缩短还是很鼓舞人心的。

3

Shenvi团队

Shenvi等人，根据Corey和Crimmins团队的研究成果，分析后发现：Corey团队在后续转化阶段有11步涉及氧化还原操作；而Crimmins团队也使用了8步氧化还原操作。为了尽可能避免过多的氧化还原步骤，Shenvi等人提出了一个7碳合成子片段与一个对称的二羧酸酯片段为关键前体，这样只需要经过10步反应和三步氧化还原操作，即可完成目标化合物(-)-Bilobalide的对映选择性合成。

根据猜想进行设计后，作者经过探索，完成了(-)-Bilobalide高效简洁合成，总合成路线如下图所示：

评述

Corey在全合成中，经常使用到Diels-Alder反应，这可以说是该团队的特色之一了，另外，Corey团队还开发了非常多有用的试剂，其中CBS试剂在不对称反应中用途广泛。

有机合成，尤其是复杂化合物的全合成研究，真的是体现有机化学家智慧的最佳舞台。这好比华山论剑，论武功，俗世中不知哪个高，或者，绝招同途异路。

作为有机合成的一分子，也许我们做不出多大的贡献，但是，站在巨人的肩膀上，一定可以看得更远。