胺碘酮 达比加群酯，患者抢救无效死亡......

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快来充电：P-糖蛋白的药物相互作用

说起药物相互作用，医生、药师都会提到肝药酶、P-糖蛋白。其中，P-糖蛋白（P-gp）是细胞膜上的一类转运蛋白，在正常人体组织广泛分布，可将药物从细胞内排向细胞外，是影响药物代谢动力学的重要因素之一。

临床上P-gp相关的常用药物主要包括P-gp的底物、抑制剂或诱导剂，某些底物联用会对P-gp的转运作用产生竞争性抑制，当底物与P-gp抑制或诱导剂联用时，会通过抑制或诱导P-gp而发生药物相互作用，使药物的生物利用度或清除率发生改变，增强或减弱疗效。

那么，常见的经P-gp介导的药物相互作用有哪些呢？我们先看一个临床案例。

案例

 

病例情况

患者，女，84岁，体重40kg，因“腹痛和直肠出血3天”入院。既往有持续性心房颤动、心律失常病史。长期服用达比加群酯（75mg，bid）抗凝治疗，同时服用胺碘酮（200mg，qd）控制心律失常。

入院后患者诊断为直肠恶性肿瘤，予以手术治疗。入院检查，肌酐清除率（CrCl）为32ml/min/1.73m2，血小板计数正常，APTT为6.43s（参考范围＜1.16s），PT大于60s（参考范围6-13s）。

在手术后几小时，患者直肠大量出血，最终经抢救后无效，宣告临床死亡。在治疗期间，患者的达比加群血浆谷浓度为5600ng/ml，远超出参考范围（31-225ng/ml）。

分析

达比加群酯是P-gp的底物，吸收后被酯酶水解生成活性产物达比加群，主要由肾脏排出（85%）。因此，经P-gp介导的药物相互作用及患者的肾功能对达比加群的吸收、代谢、排泄有很大影响。

对于中度（CrCl＜50ml/min/1.73m2）或重度（CrCl＜30ml/min/1.73m2）肾功能不全的患者来说，达比加群的AUC均升高了2.7倍或6倍，且半衰期为肾功能正常患者的2倍。

而对于老年患者，达比加群的AUC也会增加40%-60%。同时，胺碘酮作为P-gp的强抑制剂，会降低P-gp的外排作用，使达比加群的血药浓度升高。

 

除了上述案例中介绍的药物，还有一些药物会发生P-gp相关的相互作用。首先看一下与P-gp转运相关的药物，详见表1。

 

表1  P-gp转运主要相关药物

 

 哪些常用药存在“P-gp相关相互作用”？ 

■ 1.新型口服抗凝药（NOAC）与其他药物的相互作用 

达比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班等新型口服抗凝药是P-gp的底物，吸收后可通过P-gp介导，与P-gp抑制剂或诱导剂联用后会影响药物血药浓度和生物利用度。

 

表2 NOAC与其他药物的相互作用

■ 2.地高辛与其他药物的相互作用 

表3 地高辛与其他药物的相互作用

■ 3.中枢神经系统（CNS）药物与其他药物的相互作用 

血脑屏障上的P-gp主要存在于脑毛细血管内皮细胞的顶膜端，是血脑屏障的一个重要组成结构，其选择性的药物外排作用，有利于血脑屏障的中枢神经保护功能和毒性物质的主动清除。

 

表4 中枢神经系统药物与其他药物的相互作用

临床上因药物相互作用导致的不良反应时有发生，严重时可能危及患者生命，作为影响药物相互作用的重要因素，P-gp影响着临床用药的安全性及有效性。

因此在临床上因需要而将P-gp诱导剂或抑制剂与其底物合用时，可通过适当调整P-gp底物的剂量，避免因药物的相互作用使药物浓度增加导致药物蓄积、产生毒性反应，或药物浓度降低导致药效降低，治疗失败。

 

参考文献：

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本文首发：医学界临床药学频道

本文作者；大医小药手

责任编辑：Vanjay 孙颖  

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