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2020年9月末，世界著名民俗啤酒节——慕尼黑啤酒节在德国慕尼黑盛大举行。来自丹麦的记者拉斯穆森前往当地采编，准备撰写一篇关于豪饮导致生理变化的文章。他在啤酒节逗留了3天，平均每天都痛饮7.5升啤酒。尽管每天都喝得醉醺醺的，但拉斯穆森没有忘记此行的目的。他请来哥本哈根大学的代谢生理学家克诺普，希望得到一些专业意见。 克诺普团队原本计划开展一项研究：到底是什么在决定人的饮酒欲望？但考虑到大量的酒精可能给志愿者带来严重的健康问题，该计划被搁置。而现在，主动上门的拉斯穆森当然算是一个志愿者，克诺普便欣然同意了他的邀请。 酒量与FGF21有关在生活中，人们饮酒的原因五花八门，可能是为了品尝酒本身的美味，可能是为了释放压力、寻求刺激或为了社交，也可能根本没有任何原因。能够确定的是，饮酒行为受遗传的影响很大。然而，最新的基因组研究结果表明：正常社交饮酒（如拉斯穆森在啤酒节上的狂欢饮酒）和非正常饮酒（如酗酒）的遗传学机制似乎完全不同，且后者行为背后的机制十分复杂。在身体条件不适宜时，即使是正常饮酒行为也可能对健康带来不良影响。因此，克诺普想弄清究竟是哪些基因和机制在决定一个人的饮酒欲望。 2005年前后，一种由肝脏分泌的激素——纤维母细胞生长因子21（简称“FGF21”）在一项实验中因导致小鼠体重减轻而首次受到关注。此后，越来越多的研究发现FGF21具有重要的生理作用，如影响人对食物的选择：是吃碳水化合物，还是吃蛋白质？为什么有的人偏爱甜食？ 克诺普团队把目光聚焦在FGF21上。三天后，他们检验了拉斯穆森的血液样本，不出所料，血样中的FGF21水平大幅飙升，甚至在拉斯穆森返回丹麦几天后，其FGF21水平仍高出正常水平2倍，这证明酒量与FGF21之间确实存在某种联系。 FGF21降低饮酒愉悦2016年，一项在10万个欧洲志愿者中展开的大型遗传学研究发现，有2个乙型克洛素（帮助接收FGF21信号的一种酶）的基因变体与非成瘾性饮酒欲望有关：携带第一种变体的人都是轻度饮酒者或滴酒不沾，而携带第二种变体的人则非常享受豪饮带来的喻悦感。 基于这项研究的结果，克诺普团队用小鼠和猴子进行试验。在给它们注射了FGF21后，它们对糖水的摄入欲望大大降低。他们继续试验，改为用一种简单的糖类衍生品——乙醇（酒精）来代替糖水，结果两种动物对乙醇的摄入欲望也大大降低。后来他们发现，FGF21并非直接通过影响小鼠或猴子的味觉来降低它们对糖水或乙醇的摄入欲望，而是通过激活下丘脑（大脑奖励机制的运作区域），从而降低因摄入糖糖水或乙醇获得的愉悦感。 接下来，克诺普团队破坏了小鼠体内的乙型克洛素，结果小鼠果然开始摄入更多乙醇。克诺普猜想，既然缺乏乙型克洛素的小鼠因从乙醇中获得更多愉悦感而倾向于摄入更多乙醇，那么人类是否也如此呢？
人为什么对FGF21敏感？此前，一些激素已被证实可通过影响大脑的奖励系统来轻微地降低食欲。为什么FGF21能显著降低人的饮酒欲望？一种合理的解释是，人类的祖先吃下大量水果（包括已发酵的水果），由此摄入大量的果糖和乙醇。而果糖和乙醇的代谢过程会给肝脏带来很大的负担，这也是过量饮酒会伤肝的原因。换个角度来看，FGF21把肝脏要求停止饮酒的信号传递给下丘脑的过程，就相当于肝脏在对大脑说：“我们已经有够多的果糖和乙醇啦！能不能休息一下，先把体内的果糖和乙醇清理干净？” 克诺普推测，人体之所以对FGF21产生如此强烈的反馈，很可能是因为我们掌握了酿酒的方法，而酒中的乙醇含量相对较高。毕竟，直接饮酒所摄入的乙醇远多于水果因自然发酵而产生的乙醇。于是，我们的身体为避免乙醇中毒而进化出了一套控制饮酒欲望的机制，即“肝脏—FGF21—下丘脑”机制。虽然这只是推测，但FGF21在一定程度上确实起到了保护肝脏的作用。不过，目前的研究只证实了FGF21具有在短期内降低饮酒欲望的效果，是否能长期起效仍是未知数。 FGF21治疗过量饮酒？克诺普等人的研究结果不仅揭示了豪饮后人体会发生什么反应，而且提出了一种帮助人们戒酒的新思路。如同2型糖尿病患者的胰腺不堪重负，难以产生胰岛素一样，长期暴露在高浓度乙醇中的肝脏也可能因不堪重负而丧失分泌FGF21的能力。而前面提到的拉斯穆森在大量饮酒后血样中FGF21水平高，正是因為他并不是真正的“酒鬼”，所以他的肝脏能分泌足够的FGF21。
酷爱偷酒喝的长尾黑颚猴。 深入研究问题饮酒者的FGF21分泌情况，可能有助于确定注射适当剂量的FGF21是否能帮助他们降低饮酒欲望。为了验证这个想法，克诺普团队把试验对象改为一种因偷酒喝而臭名昭著的动物——长尾黑颚猴。因为长尾黑颚猴的饮酒倾向与人类的很类似，所以他们挑选了一些“酒鬼”长尾黑颚猴来进行试验。刚开始时每天给它们喝3瓶红酒，几天后再给它们注射FGF21。结果，这些长尾黑颚猴以后每天的饮酒量果然都下降了。这似乎表明，通过FGF21可解决酗酒问题，甚至修复肝脏损伤。然而，要想解释一个人的酒量有多大，只看FGF21是远远不够的。此外。因为可与大脑奖励系统相互作用的药物有引发抑郁症等精神问题的风险，所以要将FGF21作为治疗问题饮酒的药物，还有很长的路要走。 无论FGF21疗法能否研发成功，我们已经知道，肝脏就像一个会思考的器官，以其独特的方式控制我们饮酒的欲望。当我们越喝越多，肝脏通过释放激素FGF21，使我们从酒精中获得的愉悦感逐渐消失。因此，如果你的酒不再让你感到愉悦，那么是时候放下酒杯了。 |
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