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大屠杀是欧洲历史上最具创伤性的人为事件。在前捷克斯洛伐克，整个犹太人口都遭受了这场从1938年持续到1945年的大规模种族灭绝。它始于社会和职业上的排斥、羞辱和对基本权利的压制，犹太人被驱逐到集中营，强迫劳动，暴露在可怕的暴行中，或者在不断被发现和处决的威胁下非法隐藏或加入党派团体。所有大屠杀幸存者(holocaust survivors, HS)，无论他们的年龄如何，都经历了巨大的创伤和战后的震惊，失去了家庭成员，包括父母、子女和兄弟姐妹，以及适应新的困难生活环境的必要性。关于这种极端压力对HS健康影响的第一批研究注意到了精神上的影响，但侧重于研究身体健康。“集中营综合症（concentration camp syndrome）”这个术语是在20世纪60年代引入的，指的是情绪不稳定、注意力不集中和疲劳等症状。研究表明，战后30年，前集中营囚犯的情绪困扰比其他在欧洲出生的社区成员更普遍。一项研究大屠杀的长期精神、心理和身体后果的meta分析发现在HS中，创伤后应激症状水平较高，但是也有适应 (认知功能、身体健康等)与防御机制下的心理成长相结合。他们将这种慢性压力症状和韧性的结合称为“大屠杀幸存者症状的特征”。创伤性应激表现为脑结构的改变。海马、杏仁核、扣带、前额叶皮层和岛叶皮层经常被认为是易受压力影响的结构。由压力引起的神经生物学改变可能与抑郁症和创伤后应激障碍等疾病的发展有关。在大屠杀幸存者中观察到创伤后应激障碍的易感性增加。在这项研究中，作者利用结构磁共振成像探索了压力对大脑结构的终身影响。压力暴露的时间是压力对大脑结构和功能影响的关键因素。创伤期的年龄越小，对人格发展的损害越大。在发育(产前、儿童期、青春期)和年龄依赖性变化(老化)期间，大脑更容易受到应激激素的影响。童年时期的不幸通常与下丘脑—垂体—肾上腺（HPA）轴的调节失调有关，早期童年创伤可导致长期的神经生物学和心理缺陷。为了探索在发育过程中压力的影响，我们调查了1945年战争结束时12岁以下的HS的一个亚群。从发展的角度来看，将研究设定在12岁是合理的；根据Erikson等人的说法，人类生命的第四阶段在12岁结束，这是青春期之前的最后一个阶段。这项研究的目标是评估长期极端压力的终生心理和神经生物学影响。战后70多年，心理测试和脑部核磁共振的结合为极端创伤的影响提供了独特的数据。考虑到幸存者的年龄，这一数据可能反映了探索这种极端创伤的终生影响的最后机会，并直接从幸存者那里了解他们对以极端压力为标志的生活的评价。1.假设大屠杀幸存者与压力相关的大脑区域产生了终生影响，并伴随着压力的心理后果以及创伤后成长的迹象，尽管战后中欧的生活复杂且往往充满压力，但这些迹象是可以识别的。2.假设极端压力创伤的终生后果也会在孩提时代在大屠杀中幸存下来的人身上表现出来，尽管孩子们在认知上处理危及生命的情况的能力有限，而且孩子们没有面临被杀的直接威胁，因为他们中的大多数人都在隐藏在其他家庭或机构中在大屠杀中幸存下来。本文发表在Neurobiology of Stress杂志。（可添加微信号siyingyxf或18983979082获取原文及补充材料）这项研究是在2015年至2020年期间在布尔诺马萨里克大学的中欧理工学院(CETETEC)神经科学中心进行的。部分数据是在克莱卡尼的国家精神卫生研究所获得的。所有被试都是捷克或斯洛伐克血统，即具有相似地缘政治背景的人。这两个国家在1993年之前成立了一个国家——捷克斯洛伐克，两国公民之间的密切联系还在继续；捷克和斯洛伐克的语言是可以相互理解的。被试是通过当地犹太社区(大屠杀幸存者团体)的合作、在媒体上宣布和在大学网站上张贴来招募的。对于HS和对照组招募，使用了研究团队成员的个人邀请和snowball sampling的方法。对照组与HS匹配。曾治疗过严重精神障碍(如精神病)、任何类型的严重脑损伤(脑损伤、肿瘤、神经退行性疾病)和认知功能显著下降(所有被试在简易精神状态检查中得分均超过26分)的排除在外。MRI的禁忌症是金属植入物、起搏器和幽闭恐惧症。HS组和对照组在年龄、性别和教育程度上没有显著差异；这一点通过Mann-Whitney U检验得到验证。44名HS被试，中位年龄82岁(71-95岁)，29名女性(66%)，31名捷克和斯洛伐克非犹太人对照组被试，中位年龄80岁(73-90岁)，17名女性(55%)。46%的HS和36%的对照组被试接受了高等教育。1945年12岁以下人群包括26名健康体检者，中位年龄78.5岁(71-84岁)，17名女性(65%)；24名对照组被试，中位年龄78岁(73-84岁)，女性12名(50%)。因为禁忌症而不能参加MR扫描的参与者，或者接受MR扫描但扫描质量不够高的参与者被排除在最终的脑图像分析之外。神经影像队列包括29名HS，中位年龄79岁(72-95岁)，18名女性(62%)，21名对照组被试，中位年龄80岁(73-86岁)，11名女性(52%)。他们的心理特征与整个队列的特征相似(表2)。1945年12岁以下神经影像亚组包括20名HS，中位年龄78岁(72-84岁)，12名女性(60%)，21名对照组被试，中位年龄80岁(73-86岁)，11例女性(52%)。通过对男性和女性数据进行双样本t检验，没有发现性别相关的影响。大屠杀幸存者组特征。在大屠杀期间，24名HS隐藏起来，例如，在他们的童年或青春期，他们与一个非犹太家庭一起生活在一个小村庄、一个农舍、一个福音派孤儿院或一个密室里。五名HS以假身份生活或躲在山里；他们中的一些人加入了游击队。15名HS被监禁在犹太人区和/或集中营(Auschwitz, Bergen- Belsen, Buchenwald, Dachau, Mauthausen)。一些被试在一次死亡行军中幸存下来。六年来迫害增加；无论是在被藏匿的人发现之后，还是在被关押在集中营之后，被处决的直接危险持续了6个月到4年。他们中的大多数都经历了关键发育阶段的创伤；到1945年战争结束时，有26名HS年龄在12岁以下。其中19人躲藏起来(9人和父母在一起，10人没有父母)。其中七人被囚禁在贫民区特雷西恩施塔特(Tthersienstadt)。对照组特征。捷克共和国被纳粹德国占领，被称为“保卫军”。捷克人民受到了强烈的压迫，但大多数人并没有直接接触到战争事件。对照组被试是平民，没有参加军事行动或抵抗；战争期间，他们没有受到直接的生命威胁。1948年至1989年共产主义政权的战后生活条件艰难，与西方民主国家的条件不同。该政权专制且常常反犹太主义，特别是在20世纪50年代，伴随着一系列的政治进程，随之而来的是处决和长期监禁。犹太人经历了直接的压迫，其他群体也是如此，例如私营农民和企业家、基督徒、知识分子等。在20世纪60年代的自由化时期之后，苏联军队在1968年的干预结束了这一时期，随之而来的是长达20年的对人权的普遍压制。所有被试都进行了7分钟筛查测试。被试完成了老年抑郁量表测试(患有严重抑郁症的参与者不包括在研究中)。所有被试都被问及他们在战前、战中和战后的生活。HS还被问及他们是如何在大屠杀中幸存下来的，以及他们受到迫害的时间有多长。在自我报告部分，HS回答了一份简短的问卷，重点是他们对受大屠杀影响的个人生活和职业生涯的自我评价。这项研究选取了四份心理测量问卷，对极端压力的终生影响假设进行了验证。两项测试探讨了压力的消极影响，特别是创伤后应激障碍(PTSD)症状和实际压力症状(分别为PCL-C和TSC-40)；一项测试探讨了压力的积极影响(PTGI)；另一项测试探讨了对实际生活质量的主观欣赏(SOS-10)。对于HS和GC之间的差异的统计检验，使用了非参数Mann-Whitney U检验。所有统计检验的显著性水平均设为p<0.05。用STATISTICA 12统计软件进行统计分析，用多元回归检验年龄的影响。数据采集。MR检查在西门子Prisma 3T扫描仪上进行，使用64通道磁头线圈。基于体素的形态测量方法包括3D T1加权磁化快速梯度回波序列，TR=2.3s，TE=2.33ms，TI=0.9s，FA=8◦，体素大小为1 mm，FOV为224×224 mm，240层。部分数据是在别处采集，使用相同类型的3T棱镜扫描仪、多通道线圈和参数。首先手动检查所有被试的数据是否有伪迹，病理检查由经验丰富的放射科医生检查。不符合质量标准的被试(扫描没有技术伪迹或信噪比较低；扫描没有明显的运动伪影；有脑病理的被试；以及没有成功完成分割和标准化到MNI空间的扫描)被排除在研究之外。数据处理。采用SPM12和CAT12工具箱基于Matlab R2017b进行数据处理。使用强度标准化滤波器调整单个数据的空间不均匀性，然后使用非局部均值(SANLM)去噪滤波器进行去噪。然后，使用SPM组织概率图(TPM)将高分辨率数据分割成灰质（GM），并使用拍摄模板IXI555_MNI152_GS将其配准到公共MNI空间。最后，用6 mm FWHM各向同性高斯核对空间标准化和调制后的灰质图进行平滑处理。统计分析。使用SPM12使用二阶的一般线性模型来计算压力效应的组水平统计数据。使用总颅内容积进行协变量的校正，然后进行分析。在压力组（12岁以下的压力亚组）与对照组的GMV之间进行双样本T检验比较;包括性别，年龄和MRI扫描机器作为混淆变量。得到的t-统计图以p<0.005作为未校正的阈值，然后筛选出经过FEW校正后P <0.05 的显着团块。根据自动解剖标记(AAL)图谱，作者选择了由ACC、OFC和岛叶组成的区域中的平均GM体积。使用Pearson相关分析计算GM体积与PCL-C值在HS中的相关性，以检验脑形态学与创伤后应激表现之间的关系。如果您对脑结构等神经影像数据处理等感兴趣，欢迎浏览思影科技课程及服务（可添加微信号siyingyxf或18983979082咨询）： 第十三届脑影像结构班（重庆，6.8-13) 第四十一届磁共振脑影像基础班（重庆，5.9-14） 第九届任务态数据处理班（北京，5.27-6.1） 第十四届磁共振脑影像结构班（北京，7.10-15) 第四十二届磁共振脑影像基础班（上海，6.5-10） 第一届脑网络数据处理提高班（上海，5.22-26） 第十六届脑影像机器学习班（上海，7.23-28) 第十八届DTI数据处理班（上海，7.2-7) 第二十一届脑网络数据处理班(上海，8.20-25) 第三届DWI数据处理提高班（南京，5.17-22） 第四十三届磁共振脑影像基础班（南京，7.1-6) 数据处理业务介绍： 在对大屠杀幸存者的采访中，将受访者的战争事件(如父母死亡、战争整体、战争期间的躲藏、被送往和留在集中营、失去亲人)、与共产主义有关的话题(如秘密警察审讯、反犹太主义)和健康问题(如心室颤动、部分残疾、事故、疾病)列为主要生活事件。对照组通常以终生丧失(如父母、配偶)和健康问题(如心脏病发作、手臂骨折)为主。所有HS被试都被问及他们如何评价与大屠杀有关的当前生活。问题如下:1 .大屠杀是你一生中最糟糕的经历吗？(84.1%回答是或更确切地说是)；2.大屠杀对你的一生有没有负面影响？(70.5%的人回答是或更确切地说是)；3.你对个人生活满意吗？(79.6%回答是或更确切地说是)；4.你对自己的职业满意吗？(86.4%的人回答是或更确切地说是)。抑郁症状采用GDS进行筛查。抑郁症状发生率在HS组显著高于对照组(P<0.001)：HS组有15人(34.1%)有抑郁症状，对照组有3人(9.7%)有抑郁症状。在所有问卷中，心理测试的结果(表2)在HS组与对照组均有显着差异。HS组的创伤后应激障碍检查表-民用版（PTSD Checklist – Civilian Version，PCL-C）显示慢性应激持续症状发生率(21例，47.7%)高于对照组(2例，6.5%)。HS组的创伤后成长率（The Post Traumatic Growth Inventory, PTGI） (31例，70.5%)高于对照组 (11例，35.5%)。施瓦茨结果10度量表（Schwartz Outcome Scale-10，SOS-10）显示的幸福感在HS组较低，可归类为“适应不良”(9例，20.5%)，而在对照组(3例，9.7%)较高。当以年龄作为协变量时，年龄的影响不具有统计学意义。在一组1945年12岁以下的亚组被试中，心理测试的结果(表3)在所有问卷中在HS和对照组之间有显著差异。PCL-C慢性应激持续症状发生率(13例，50%)高于对照组(1例，4.2%)。PTGI 上HS组18例(69.2%)高于对照组 (9例，37.5%)。SOS-10的幸福感在HS组(6例，23.1%)低于对照组(1例，4.2%)。
表3.心理问卷：1945年12岁以下HS与同龄对照组的差异。
神经影像组特征。神经影像队列的心理特征与整个队列的特征相似(表4)。通过对男性和女性数据进行双样本t检验，没有发现性别相关的影响。
大屠杀幸存者的GMV减少。基于体素的形态测量（VBM）在表5和图1描述的区域显示，HS的GM体积显著减少。显著结果在FEW校正后达到p=0.05的水平。较大的团块与几个结构重叠，出于解释的目的，可以分为不同的亚结构。表5. 大屠杀幸存者与对照组：与对照组相比，结构MRI 中GM明显减少的团块。
图1. 结构MRI。大屠杀幸存者与对照组被试的阈值为0.005的轴位切片。1945年12岁以下大屠杀幸存者的GMV减少。VBM显示，在表6和图2描述的区域，12岁以下的HS的GM体积显著减少。当降低阈值以补偿亚组的被试规模时，12岁以下的HS亚组的对比没有产生与对整个被试组对比存在差异的不同模式。GMV和PTSD症状的相关性。压力相关网络中的灰质体积如：ACC、OFC以及岛叶和PCL-C测试得分之间存在显著的相关性，相关系数r=0.395，p =0.034。表6. 1945年大屠杀幸存者，年龄在12岁以下。结构MRI显示，与对照组相比，HS的GM明显减少。
图2. 结构MRI。1945年12岁以下的大屠杀幸存者与对照组被试的阈值为0.005的轴位切片。童年和成年时的极端压力会对大脑产生不可逆转的终生影响。在第二次世界大战70多年后，与没有类似创伤史的对照组相比，在大屠杀中幸存下来的人有可能出现终身的心理和神经生物学变化。抑郁症、创伤后应激症状和创伤后成长率、幸福感水平和大脑GM体积存在明显的持续性差异。基于体素的形态测量(VBM)显示，与对照组相比，HS的GM体积显著减少。灰质减少的区域与压力对大脑结构的影响图相对应：岛叶、前扣带回、腹内侧皮质(包括膝下扣带回/眶前叶皮质)、颞极、前额叶皮质和角回。据报告，减少的结构与压力、情绪、情感障碍、自传体记忆认知和行为有关。特别值得注意的是，岛叶体积的大幅减少。岛叶在功能上与其他显示HS体积减少的结构有关，特别是与前扣带回(ACC)、腹内侧前额叶和眶额叶皮质(OFC)有关。前脑岛可能对处理情绪、自我意识以及情绪和焦虑障碍至关重要。ACC是一个边缘区域，与多种认知和情感过程有关，包括恐惧调节和社会行为。内侧前额叶皮质包括前膝状体/胼胝体下前扣带回（pregenual/subcallosal ACC）、膝下扣带回（subgenual cingulate）和OFC，与情绪、情绪行为和记忆的加工有关。膝下扣带回(BA25)正被用作深度脑刺激治疗重度抑郁症的目标区域。颞极(TP)是参与情绪调节的边缘旁区域。在创伤后应激障碍中发现了左内侧侧颞叶和右侧额上回的GM减少，这可能与自传体记忆提取有关。角回与多种认知功能有关，包括自我参照加工。在一项退伍军人创伤后应激障碍的研究中，一生中心理创伤的负担与边缘/边缘旁区域以及内侧中央前皮质和背外侧前额叶皮质厚度的减少相关。可以总结的是，GM体积减少的区域与可能受到极端压力影响的功能相关。持续处于压力中会导致调节行为和情绪的大脑环路持续变化。从脑网络角度看这些区域时，这一点显得更加明显。岛叶是突显网络的核心区域，参与内部和外部刺激的动态优先排序，并与情绪/焦虑症有关。脑岛、ACC和OFC体积的减少被认为是压力易感性增加的迹象。终生不良事件的积累与岛叶、膝下前扣带回和内侧额叶体积减少相关。情绪和自我意识的调节是在由岛叶和腹内侧前额叶皮质组成的网络中进行的。HS中GM体积减少的图谱与涉及社会认知的一组区域几乎相同。受影响的区域属于对认知和情感加工至关重要的三个核心神经认知系统：突显网络、默认网络和中央执行网络。这三个网络的缺陷与一系列与压力相关的精神障碍有关，如焦虑、抑郁和创伤后应激障碍。童年经历的极端创伤显然会产生终生影响。1945年时12岁以下的年轻HS被试中，GM的减少表现得尤为明显。尽管儿童对于危及生命的情况的认知加工能力有限，但儿童的大脑仍然是脆弱的。儿童GM体积的减少可能是适应不良的经验依赖性神经可塑性变化的结果，这些变化在发育中的大脑中更容易体现出来。在有产前应激的个体中，发现ACC中的GM体积较低。早年不良事件与较小的岛叶、ACC和OFC有关。海马体和杏仁核没有明显的变化。在创伤后应激障碍和情感障碍的研究发现这两个结构的体积减小，但这项研究结果并不一致。早期的研究也没有发现患有创伤后应激障碍的HS中这两种结构的减少。几种假说解释了压力引起的大脑结构改变的机制。下丘脑-垂体-肾上腺轴的激活导致皮质类固醇释放增加，这可能对神经发生和细胞凋亡产生负面影响。然而，在ACC中胶质细胞减少与GM体积的减少相关，但神经元的没有丢失。在小鼠的压力模型中，GM的减少可以用树突的丢失来解释。这项研究中的GM减少很可能是重大心理创伤的结果。这不能用营养不良对幸存者大脑的影响来解释，因为大多数幸存的儿童(GM显著减少)隐藏在非犹太家庭中，没有经历过极端的营养不良。研究发现形成压力网络的结构(岛叶、ACC、OFC)的灰质体积与PCL-C测试分数有显著的相关性。这意味着灰质体积和创伤后应激症状的心理表现之间存在明显的联系。这项研究的MRI影像显示了极端应激创伤对大脑结构的持久终生影响。GM减少的区域与压力对大脑的影响图相对应。已发表的研究大多报告了压力在一段有限时间后对人类大脑的影响，而没有解决结构变化是否可逆的问题。这项研究的数据显示极端压力后超过70年的终身影响表明GM减少是不可逆转的。另一方面，显而易见的是，极度压力的影响可以在心理层面上得到补偿。心理测试和对HS进行的访谈证实了与该结构图相对应的概况，然而，生命历程和其他心理征兆呈现出更复杂、更积极的模式。第二次世界大战后，大屠杀幸存者的精神病理特征被描述为慢性焦虑、抑郁、负罪感、情绪不稳定、记忆障碍、人格问题以及无法忘却的哀悼和悲伤。在这项研究中，与对照组相比，HS出现慢性压力和抑郁症状的频率更高，幸福感得分更低。另一方面，HS显示出有韧性的迹象，这可能在很大程度上影响了他们的战后生活。他们表现出比对照组更高的创伤后成长，他们对自己自大屠杀以来70多年的生活的自我评估显示出令人惊讶的积极模式。HS表示，他们对毕生的个人生活(79.6%)和职业生涯(86.4%)感到满意。这意味着，尽管遭受了暴行，但大多数HS人都过着富有成效和成功的生活。在大屠杀中幸存下来引发了不同的反应，包括战后频繁的自杀事件。那些在大屠杀后几十年仍能参与调查的人表现出了成功的适应能力。研究大屠杀对幸存者的长期影响发现，在深感悲痛的同时，还有增长的空间。一些研究为波斯尼亚和柬埔寨等其他种族灭绝和迫害的幸存者的恢复力提供了支持。大屠杀幸存者并不是一个同质的群体，他们在创伤后的适应方面也各不相同。这项研究超过了自大屠杀以来70到75年间发表的其他研究，HS被试高达95岁。可以推测，在大屠杀中幸存下来并活到非常高龄可能反映了一种人格特征。研究表明，1945年后移民到英国巴勒斯坦托管机构的波兰大屠杀幸存者比1939年之前(即大屠杀之前)移民的波兰犹太人寿命更长。一项对75岁及以上大屠杀幸存者的研究结果显示，与对照组相比，在社会人口和人际变量方面几乎没有差异。然而，幸存者被发现更容易受到伤害。根据这项研究的数据，抑郁和慢性压力症状与关键区域GM减少和创伤后成长以及对生活的良好适应相结合，呈现了大屠杀幸存者的特征。似乎大屠杀幸存者重建生活的强烈动机主要表现在抚养家庭、参与社会活动以及在广泛的社会功能方面取得成就。极端压力的神经生物学后果，即在与压力症状相关的领域中GM的减少，可以通过恢复力和心理成长来补偿。大屠杀对幸存者一生的影响可能有助于理解最近的战争和灾难性事件的幸存者所面临的适应性挑战。
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