“抑酸新生，携手胃来”第一期 | 打破抑酸药物局限性，P-CAB（伏诺拉生）开启抑酸新时代

太极达摩剑 2021-05-08

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抑酸药物是酸相关疾病的治疗根本，在促进黏膜愈合及症状改善方面发挥关键作用。从上世纪70年代出现的H₂受体拮抗剂（H₂RA），到80年代的质子泵抑制剂（PPI），再到2015年上市的钾离子竞争性酸阻滞剂（P-CAB）伏诺拉生，抑酸药物经历了三个不同时代。三种完全不同机制的药物，带来的是临床抑酸治疗疗效的不断改善。2019年12月，新一代抑酸药物伏诺拉生在中国上市，为中国临床治疗带来新的选择。那么这种新型药物的作用机制，以及会在哪些方面改变临床实践？“消化界”携手武田医学部特别策划8期主题文章，将为大家详细介绍伏诺拉生的药物特性以及多方面临床获益，敬请期待！

首期“抑酸新生，携手胃来”，温州医科大学药学院朱新波教授将全面解析三种抑酸药物的作用机制，以及最新型抑酸药物P-CAB独特的药理学机制和药代动力学特点，带领我们一起了解全新机制的P-CAB可能在哪些方面改善目前临床抑酸治疗现状。

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H₂RA和PPI问世,

但抑酸之路依旧路漫漫

尽管H₂RA和PPI的问世带来治疗酸相关疾病的希望，但其疗效不尽如人意。H₂RA作用持续时间短、复发率高，容易产生耐受性，同时，其对食物刺激引起的酸分泌控制作用有限，对缓解胃食管反流病（GERD）症状和根除幽门螺杆菌（Hp）的疗效不佳¹。而PPIs的药学特性受包括需在酸性环境下活化且不稳定、需制成肠溶制剂、半衰期短、受CYP2C19基因多态性影响、服药时间受限制、起效慢等局限性的影响^2-3，使其治疗酸相关疾病存在众多未满足需求，因此临床上需要抑酸效果更优，不受基因多态性影响，服用方便的新型抑酸药物。

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P-CAB上市开启抑酸新时代

H⁺/K⁺-ATP酶是P2型ATP酶家族的成员，是参与胃酸分泌的最终环节。在胃酸分泌过程中涉及H⁺/K⁺-ATP酶E1构象和E2构象之间的变化，在E1构象时携带H⁺泌出壁细胞，E2构象时携带K⁺进入壁细胞，通过E1和E2的周期性变化从而完成胃酸分泌过程⁴。钾离子可调节H⁺/K⁺ATP酶E1和E2之间周期性的构象变化，为新药研发提供靶点。钾离子竞争性酸阻滞剂的研发经历了一个漫长的过程，作为目前唯一在中国上市的P-CAB，伏诺拉生能够与H⁺/K⁺-ATP酶中的钾离子结合位点非共价结合。由于伏诺拉生具有的四大药学特点，使其开启了抑酸治疗的新时代。

酸性解离常数（pKa）高

目前上市的PPIs其pKa均在3.83~4.53之间，而伏诺拉生pKa高达9.3。更高的pKa值使其一旦暴露在酸环境中，能够立即发生离子化并迅速聚集在酸性分泌小管中，抑制H⁺/K⁺-ATP酶的构象改变，进而阻断H⁺和K⁺交换，抑制胃酸分泌⁵。与非离子型化合物相比，离子型化合物具有更低的膜通透性，因此伏诺拉生能够迅速聚集在胃壁细胞内的分泌小管中，且浓度更高。大鼠体内研究⁶显示，静脉给药5小时后，伏诺拉生在胃壁细胞中的浓度为血清中的1000倍，且一直保持着质子化形式，发挥抑制H⁺/K⁺-ATP酶的作用。

无需酸激活，且酸稳定性好

伏诺拉生不属于前体药物，不需要激活即可通过离子形式与H⁺/K⁺-ATP酶结合。另外，伏诺拉生具有吡啶类结构，在胃酸环境中至少可以稳定存在8h（酸性环境下，2、4、6、8h伏诺拉生的残留量分别为99.2%、98.3%、97.2%和96%）。这使得伏诺拉生不需要制成肠溶制剂，其在胃酸环境中至少可稳定存在8h，从而持续抑制胃酸分泌^7-8。

高亲和力结合且解离缓慢

伏诺拉生对H⁺/K⁺-ATP酶有高亲和力，结合亲和力受pH变化影响小（pH =6.5时，Ki = 3 nM；pH = 7时，Ki = 10 nM），同时解离速度缓慢，在20 nM氯化钾溶液（pH = 7）中，伏诺拉生从H⁺/K⁺-ATP酶上解离的半衰期为7.5h，能够发挥持久抑酸作用⁹。

同时抑制两种状态的H⁺/K⁺-ATP酶

一项临床前研究将标记[¹⁴C]的伏诺拉生分别加入到静息状态下和经泌酸刺激后的离体的兔泌酸胃腺中，以观察该药对不同状态的H⁺/K⁺-ATP酶的选择性。结果显示，[¹⁴C]标记的伏诺拉生能同时标记胃腺细胞中活性和非活性的H⁺/K⁺-ATP酶。该研究表明，伏诺拉生可同时结合静息和激活状态的H⁺/K⁺-ATP酶，具有更强的抑酸疗效¹⁰。

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与PPI对比,

伏诺拉生药动学优势明显

伏诺拉生口服吸收迅速，且吸收程度不受进食的影响。其在人体内的血药浓度达峰时间（t_max）<2h，半衰期最长达9h，24h后在胃组织中仍持续存在¹¹。伏诺拉生不需要食物激活，也不受饮食影响，且与CYP2C19基因多态性无明确相关性¹²。服药为1日1次，便利性好，可提高服药依从性¹³。

表1 伏诺拉生与PPI差异比较

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伏诺拉生不是钾通道阻断剂,

安全性良好

伏诺拉生在胃壁细胞中抑制H⁺/K⁺-ATP酶的半数抑制浓度（IC₅₀）为19.3 nmol/L（8.9 ng/ml），而抑制hERG钾离子通道和Na⁺/K⁺-ATP酶的IC₅₀分别为4.8 μg/ml和超过10000 nmol/L（pH7.5），是抑制H⁺/K⁺-ATP酶IC₅₀的500多倍¹⁴，而临床上的标准剂量（20 mg）连续应用7天后伏诺拉生最大血药浓度仅为75.9 nM¹⁵，因此，伏诺拉生不是钾通道阻断剂，而只是以钾离子竞争的方式与H⁺/K⁺-ATP酶结合的新型抑酸药物，安全性良好。