髓系肿瘤诊断关键性指标简要梳理

                卢兴国  叶向军

一、临床特征

临床分析是所有疾病诊断的起始，是实验室诊断前提。尽管疾病的临床表现复杂，但仍有一些疾病具有特征性的症状或体征，在诊断中依然具有举足轻重的意义！  

如血液肿瘤中的治疗相关或骨髓增生异常相关改变髓系肿瘤，它们具有特定的临床化疗或放疗病史或MDS的病史，是诊断中需要优先考虑的诊断指标，等等。需要引起足够的重视。也就是说，对疑似髓系肿瘤者，进行的形态学、免疫表型和遗传学为主实验室评估，是需要在充分了解临床病史和相关的实验室数据（如血常规）的情况下进行。

二、血象

全血细胞计数和血片形态学分析，是许多血液肿瘤首先获得（方向性）诊断的第一手资料，在许多疾病中是必不可少的指标！如常见的髓系肿瘤——AML、MDS、MPN和MDS-MPN，血细胞增加或减少及其原因是不同的（图1）。由于病人就诊流动性和血常规往往多次复查，也常被归入在广义的临床信息中。

图1 髓系肿瘤发病时全血细胞（CBC）计数

血片分类计数，能进一步能提供许多髓系肿瘤的实用性信息（详见各篇髓系肿瘤关键性诊断指标梳理）。尽可能分类计数200个白细胞，除了注意原始细胞和其他幼稚阶段细胞外，还需要注意有无异常红细胞（如泪滴形红细胞）和血小板多少与大小等。

原始细胞常是分类计数中很重要的一个诊断性指标。如在MDS与AML的诊断中，在符合临床和血细胞计数异常特征的前提下，当原始细胞≥1%时即有诊断意义，达20%时即可以诊断为急性白血病。

三、骨髓形态学

包括骨髓涂片、印片（细胞形态学）和切片（组织病理形态学）是实用性诊断标本，可以对多数或大多数患者是否为髓系肿瘤或其类型做出（基本）评判。如在结合临床和血象特征的前提下，骨髓高细胞量对于是否为无效造血（MDS）、有效造血（MPN）做出评判；原始细胞增多对于AML、MDS或MPN与MDS-MPN进展做出诊断；巨核细胞增加及其大小、核叶多少和异形性，可以对CML（侏儒样的小巨核细胞）、ET（大而高核叶巨核细胞）、PMF（异形性巨核细胞）做出诊断。

髓系原始细胞（myeloid blasts）比例是髓系肿瘤诊断的关键性指标，大多数情况下具有实验室（基本）诊断上的优先性。髓系原始细胞包括原始粒细胞、原始单核细胞和原始巨核细胞。原始细胞百分比由血片200个白细胞和骨髓涂片500个有核细胞分类计数确定。骨髓涂片中确定的原始细胞百分比还需要与骨髓切片中估计的原始细胞百分比相对照。

除了原始细胞这一概念，还有一类原始细胞等同意义细胞的概念。它们在使用上是有限定的，在特定情况下才具有等同意义：即急性早幼粒细胞白血病中的异常早幼粒细胞，急性原始单核细胞和单核细胞白血病、急性粒单核细胞白血病以及慢性粒单核细胞白血病中的幼单核细胞，纯红系细胞白血病中的原始红细胞。

有核红细胞增加，同样是髓系肿瘤鉴别诊断中遇到的一项诊断性指标。在几项评估性指标中，对髓系肿瘤诊断类型的影响见表1。原始红细胞是纯红系细胞白血病的原始细胞等同意义细胞。

表1  有核红细胞占骨髓有核细胞≥50％髓系肿瘤的诊断归类

骨髓有核红细胞%	骨髓(或外周血)原始细胞%	既往化疗、放疗	WHO定义的重现性遗传学异常	符合AML伴MRC	第4版（2008）诊断	修订第四版（2017）诊断
≥50％	不定	有	不定	不定	t-MN	t-MN
≥50％	≥20％	无	有	不定	AML伴重现性遗传学异常	AML伴重现性遗传学异常
≥50％	≥20％	无	无	符合	AML-MRC	AML-MRC
≥50％	≥20％	无	无	不符合	AML，NOS，急性红白血病（粒系红系型）	AML，NOS（非红系型）
≥50％	<20％，但占非红系细胞≥20％	无	无*	不适用	AML，NOS，急性红白血病（粒系红系型）	MDS **
≥50％	<20％，且占非红系细胞<20％	无	无*	不适用	MDS**	MDS **
有核红细胞>80％，原始红细胞≥30％	<20％	无	无*	不适用	AML，NOS，急性红白血病（纯红系细胞型）	AML，NOS；纯红系细胞白血病

*为原始细胞占骨髓有核细胞或外周血白细胞的%，并符合MDS的其他标准。AML-MRC为AML伴骨髓增生异常相关改变；AML，NOS为急性髓细胞白血病非特定类型；t-MN为治疗相关髓系肿瘤

四、免疫表型

免疫表型是血液肿瘤实验室诊断中的第三大类指标，可通过流式和免疫组化方法检测。流式免疫表型常是形态学诊断不足的补充，因此需要与形态学指标密切结合。髓系肿瘤中，未成熟髓系细胞主要是指粒红巨三系原始细胞和原始细胞等同意义细胞（早幼粒细胞和幼单核细胞）免疫表型特征见表2。一般，免疫表型鉴定的系列特异性高于形态学，常具有诊断优先性。

表2  髓系肿瘤中未成熟髓系细胞免疫表型特征（WHO，2016）*

细胞类型	特征性免疫表型
原始粒细胞	CD34，HLA-DR，CD13，CD33，CD15，MPO，vCD11c，CD4，wCD45，vCD117阳性
早幼粒细胞	CD13，CD33，CD15，CD11c，MPO，CD45阳性；CD34通常阴性；随着细胞成熟，HLA-DR转为阴性而CD15和CD11c显示强阳性
原始单核细胞	vCD34，HLA-DR，CD13，CD33，CD36，CD64阳性
幼单核细胞	HLA-DR，CD13，CD33，CD36，CD64阳性
原始红细胞	CD71，血型糖蛋白A，血红蛋白阳性；通常CD45，CD117阴性
原始巨核 细胞†	HLA-DR，vCD34，CD41†，CD13，vCD33，CD61，vCD45，CD31阳性；CD45不定
*原始细胞鉴定最佳方法是弱CD45 /侧向散射分析；†血小板黏附到原始细胞可导致流式细胞分析CD41表达假阳性，v为抗原表达不定， w为抗原弱表达

五、遗传学

包括细胞遗传学和分子遗传学。分子遗传学又常称为分子学，由于检测快且灵敏性与特异性高于细胞遗传学（染色体核型），是髓系肿瘤精细诊断中的关键性常规指标，已从不同层面整合到血液肿瘤的临床病理分类和定义（如CML的BCR-ABL1，APL的PML-RARA）中（图2）。

图2 （分子）遗传学信息在不同层面上整合到血液肿瘤分类中

但是，分子指标在具体类型的诊断优先性方面有所不同，如BCR-ABL1（P210）在MPN中，是CML最优先考虑的诊断性指标；JAK2是MPN克隆性诊断的指标而通常不是具体类型最优先诊断的指标；PML-RARA，是AML疾病分类诊断中，优先性排在化疗或放疗治疗相关病史之后。

由此，也反映出多学科信息整合诊断是当前所需的模式。对不同学科信息在关键性诊断中的重要性及其优先性进行梳理，是我们这次感想谈，以及接下来一段时间与大家一起分享和探讨的主题。

遗传学是血液肿瘤精细诊断中的关键性指标。我们在感想谈12中，介绍了血液肿瘤中遗传学异常的所需性与列举；在感想谈11——血液病整合诊断中，介绍了血液肿瘤与染色体异常、血液肿瘤与基因异常、ALL和AML与遗传学等，可以参考。以急性白血病为例，各学科信息在诊断中的大致重要性见表3。

表3 以急性白血病为例各学科信息相对的大致重要性※

	临床特征*	形态学	免疫表型	细胞遗传学	分子学
基本诊断	怀疑	多数	一部分	一部分	一部分
特定类型诊断	一部分	一部分或提示	一部分	多数或一部分	绝大多数
整合诊断重要性	（非常）重要	非常重要	（非常）重要	（非常）重要	非常重要

*包括全血细胞计数；※在其他疾病中的各自重要性会不同

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