摘要
谷氨酸脱羧酶（glutamic acid decarboxylase，GAD）抗体被认为与多种神经综合征（如僵人综合征、小脑性共济失调和癫痫）密切相关，但至今尚无确定GAD抗体何时为神经综合征致病性抗体的标准，尤其当其在血清中处于低滴度水平和（或）重叠其他抗体时，通常导致临床上误认为GAD抗体阳性的任何综合征均是免疫介导，有时会造成误诊和不必要的治疗。该综述旨在建议临床需谨慎评估神经综合征和GAD抗体之间的关系，并综述GAD抗体致病性证据。
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摘要 谷氨酸脱羧酶（glutamic acid decarboxylase，GAD）抗体被认为与多种神经综合征（如僵人综合征、小脑性共济失调和癫痫）密切相关，但至今尚无确定GAD抗体何时为神经综合征致病性抗体的标准，尤其当其在血清中处于低滴度水平和（或）重叠其他抗体时，通常导致临床上误认为GAD抗体阳性的任何综合征均是免疫介导，有时会造成误诊和不必要的治疗。该综述旨在建议临床需谨慎评估神经综合征和GAD抗体之间的关系，并综述GAD抗体致病性证据。 概述 GAD属于抑制性神经递质γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid，GABA）合成限速酶，GAD抗体在1988年被最早描述，是第一个被确认的突触蛋白抗体，其存在于多种神经系统疾病和1型糖尿病（type 1 diabetes mellitus，T1DM）。随后，越来越多的靶向细胞内和细胞表面蛋白以及兴奋性和抑制性突触受体的抗体被确定为中枢神经系统（central system nerve，CNS）疾病的生物标记物。除GAD抗体外，针对抑制性突触另外三个靶点的抗体也已经被发现。这些靶点包括Amphiphysin（与神经递质的再摄取有关突触前蛋白）、细胞外抗原表位的GABAA受体和甘氨酸受体（glycine receptors，GlyR）。针对这些靶点的抗体可导致皮质、脑干或脊髓抑制环路功能障碍继而出现相应的临床综合征。临床上GAD抗体常见于僵人综合（stiff-person syndrome，SPS）、小脑性共济失调（cerebellar ataxia，CA）、癫痫，如颞叶癫痫（temporal epilepsy，TE），偶见于脑炎，如边缘性脑炎（limibic encephalitis，LE）；抗GlyR抗体可见于SPS变异型如伴强直和肌阵挛的进行性脑脊髓炎（progressive encephalomyelitis with rigidity and myoclonus，PERM）；抗GABAA抗体多见于以反复癫痫发作和癫痫持续状态为主要表现的脑炎；Amphiphysin抗体可见于副肿瘤性SPS。鉴于SPS通常属于自身免疫性疾病，脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF）GAD抗体阳性即可证实其GAD自身免疫与SPS之间的致病关联。然而，明确CA、癫痫（存在多种病因和发病机制）等疾病与GAD抗体致病性关联需证明GAD抗体属鞘内合成。本文旨在阐述GAD抗体免疫学特性、其与主要相关临床综合征之间的致病关联。 图1：作用于抑制性突触的自身免疫性靶点包括谷氨酸脱羧酶（GAD），双载蛋白（amphiphysin，也译作两性蛋白），GABA受体和甘氨酸受体；GAD抗体主要见于僵人综合征，小脑性共济失调和癫痫，有时还可见于脑炎；双载蛋白是副肿瘤性僵人综合征和乳腺癌的标志物；甘氨酸受体抗体常与伴强直和肌阵挛的进行性脑脊髓炎有关；GABAA受体抗体可见于自身免疫性脑炎，通常与难治性癫痫发作和癫痫持续状态有关；VIAAT，囊泡抑制氨基酸转运体。 GAD及其抗体特征 GAD主要表达于神经元、胰岛β细胞、输卵管粘膜上皮细胞、睾丸精母细胞和精子细胞。GAD作为谷氨酸转化为抑制性神经递质GABA的限速酶，其存在两种亚型GAD65和GAD67，分别由位于10号和2号染色体上的基因编码，前者主要富集于轴突末端，后者主要见于神经元胞质中。1988年，Solimena等首先在1例SPS合并T1DM患者的血清中发现GAD抗体，随后的研究发现该抗体见于约60%的SPS患者、约76%的T1DM患者，在CA和药物难治性TE患者体内亦可呈阳性。GAD抗体相关神经综合征与T1DM患者中抗体特性有所不同，首先，SPS或其他神经综合征中的GAD抗体浓度常明显高于后者（>100-500倍）；其次，SPS中的GAD抗体主要识别抗原线性表位，而T1DM中的GAD抗体主要与抗原构象表位反应；再次，前者88%患者的血清GAD抗体、100%患者的脑脊液GAD抗体与两种GAD亚型（GAD65和GAD67）产生免疫反应；后者仅10-20%患者血清抗体作用于GAD两种亚型，余80-90%单独作用于GAD65。 免疫病理机制 GAD抗体在SPS和其他神经系统疾病中是否具有致病作用仍然存在争议，目前有两个关键问题尚未解决。首先，GAD位于胞内，GAD抗体如何在体内发生致病作用；其次，假设GAD抗体具有致病性，那么其如何通过免疫介导产生不同神经症状如SPS、CA和脑炎。 1. 体外试验 最初的体外研究表明，50-70%的SPS患者的GAD抗体可以抑制GAD65酶活性，降低GABA合成，而来自T1DM患者的GAD抗体则不能，这种抗体效应差异归因于抗体滴度高低，因为SPS患者的GAD抗体滴度高，其作用类似于自身免疫性多内分泌腺病综合征I型患者，其也存在高滴度抗体。然而，Raju等研究表明，GAD抗体通过识别GAD65的C-端构象表位从而抑制其酶活性，抑制GAD65活性的能力更多取决于抗原表位特异性，而非抗体水平高低。 不论抗体水平或表位特异性是否更重要，这些综合观察结果都支持这样的假说，即GAD抗体相关的神经系统综合征是由GABA能抑制回路的功能障碍介导的。GABA传入神经元丢失导致α-运动神经元持续放电和肌肉持续活动，此外，MRI波谱分析显示，GABA水平在SPS患者的感觉运动皮层分布较低，运动皮层的过度兴奋与GABA递质传递障碍有关。 GAD属于胞内酶，目前尚不清楚GAD抗体如何接触抗原。在一项对小鼠中脑细胞的研究中，被内化的抗GAD65人源单克隆抗体似乎没有抑制GAD活性，针对CA的部分研究表明浦肯野细胞可以内化免疫球蛋白和其他蛋白，这或许可以解释GAD抗体如何损害浦肯野细胞，然而，IgG抗体的内化并不都导致病理效应，提示可能这些抗体在细胞内被迅速降解或无法与抗原反应。 表 GAD抗体在SPS和其他神经系统疾病中的致病作用的实验研究 2. 动物实验 将患者血清或CSF抗体输入动物体内是证明抗体致病性的关键，为了在实验中建立致病性，必须满足三个标准：注射抗体必须能在体内与抗原相互作用；注射抗体与抗原反应引起细胞、突触或环路水平结构或功能损伤；抗体必须引起部分或全部疾病类似症状。 单纯向小鼠小脑内注射抗GAD65构象表位人源单克隆抗体或来自SPS、CA患者的GAD抗体，可导致不同神经生理改变和神经化学效应，提示相应的GAD抗体识别不同表位。然而，尽管产生功能改变，通过不同给药方式（脑室、鞘内注射或经血脑屏障渗透的腹腔给药）对啮齿动物反复予以GAD抗体，并没有一致地重现SPS主要临床症状。小鼠鞘内注射伴焦虑症状的SPS患者的GAD抗体后出现焦虑样行为，小鼠脑室接受另一SPS患者GAD抗体后出现姿势不稳，可见以上均未出现共济失调、肌肉僵直和痉挛等关键核心症状。由此可见上述GAD抗体相关综合征患者的抗体被动转移实验均不符合抗体致病性所需的三个标准。 Han等以GAD65蛋白对动物主动免疫后诱导高滴度GAD抗体，但未出现神经症状，Chang等予以GAD65和脂多糖主动免疫动物，尽管同样血清中GAD抗体水平较高，亦未观察到神经症状，病理研究显示脑干GABA能神经元无显著减少、无炎症浸润和星形胶质细胞增生，总体而言，对动物进行GAD65主动免疫可导致抗体产生，但不会导致该病的症状。 3. 共存抗体 部分GAD抗体阳性的SPS患者血清可共存GlyR抗体，尽管其抗体滴度较低。一项106例SPS、CA、癫痫或脑炎患者的研究中，12例患者血清共存低滴度GABAAR抗体或GlyR抗体，但其临床意义尚不清楚，因为它们可存在于不同神经疾病患者血清中，如视神经炎、斜视眼阵挛-肌阵挛综合征（opsoclonus–myoclonus syndrome，OMS）和多发性硬化（multiple sclerosis，MS）。 4. 细胞免疫 在GAD抗体相关难治性癫痫患者切除的颞叶组织中发现细胞毒性T细胞浸润，提示T细胞免疫反应可能参与其中，而关于CA或SPS患者的少数病理研究显示无T细胞浸润，提示可能因为症状持续时间长，观察时炎性改变不再存在。部分研究表明T细胞具有致病作用。首先，在SPS和CA患者的血液和脑脊液中观察到GAD特异性T细胞；其次，体内能表达3种不同的GAD65特异性T细胞受体的CD4 T细胞的转基因小鼠自发出现致死性脑脊髓炎样症状，其脑部可见GAD65反应性T细胞浸润和小胶质细胞活化；再次，被动输入GAD反应性T细胞导致非肥胖型小鼠出现糖尿病。 GAD抗体相关神经综合征 1. SPS及其变异型 1956年，Moersch和Woltman首先描述一种以肌肉强直、痉挛和肌电图提示中枢起源的持续性运动单位活动（continuous motor unit activity，CMUA）为特征的临床综合征，称之为stiff-man syndrome，后发现女性亦不少见，故将其更名为僵人综合征（stiff-person syndrome）。随着病例数积累，僵人谱系疾病（stiff-person spectrum disorder, SPSD）概念被提出，其分为经典型SPS和变异型SPS，后者主要包括僵肢综合征（stiff-leg sydrome，SLS）、伴强直和肌阵挛的进行性脑脊髓炎（progressive encephalomyelitis with rigidity and myoclonus，PERM）、僵人叠加综合征（stiff-person syndrome plus，SPS-plus）。 SPS患病率尚无大规模调查，估计1-2/100万，以女性多见（70%），好发年龄30-50岁，约70%患者至少共患一种疾病，如晚发型T1DM、其他器官特异性自身免疫性疾病（桥本甲状腺炎、Graves病、恶性贫血或白癜风），10-15%可有癫痫。 该病通常隐匿起病，呈间歇性发作，随着疾病进展，症状由躯干轴性肌强直逐渐扩散至近端肢体，腹壁“板样强直”限制躯干屈曲呈现僵硬步态，由于缺乏正常的运动反应常出现木头样或雕塑般跌倒，脊柱椎旁肌肉和腹部肌肉持续性同步收缩，最终导致脊柱前凸。多种刺激如噪音、触觉刺激等可诱发僵硬肌肉出现痛性痉挛，该症状在睡眠时减轻或消失。焦虑和特定情景恐惧在SPS患者中很常见，例如，患者可能会避免过马路或在空旷的地方行走，因为他们担心自己因运动受限而摔倒或遇到其他问题，这些行为可能被误诊为精神心理疾病，从而予以精神类药物治疗。某些患者主要表现为局限于单腿的波动性、渐进性肌肉僵硬和痉挛，接下来数年期间，症状可能局限于腿部，也可扩散到躯干和其他肢体。如果累及一侧上肢，应考虑Amphiphysin抗体相关副肿瘤综合征。PERM是以肌强直、痉挛、对刺激敏感的肌阵挛、脑干症状、锥体束征和自主神经功能紊乱为表现的疾病，SLS-plus可叠加共济失调、癫痫和边缘性脑炎。 SPS患者脑和脊髓MRI正常，CSF化验未见细胞数增多，可有40%的患者CSF中存在寡克隆IgG带。PERM以GlyR抗体阳性为主，而SPS和SLS以GAD抗体阳性为主。诊断依赖肌电图显示肌肉静息状态下CMUA，其他肌电图关键特征包括振动诱发比目鱼肌霍夫曼反射（一种电诱导反射，类似于机械诱导的脊髓牵张反射）抑制丧失和外感受反射异常。虽然SPS通常由免疫介导，但诊断主要基于临床表现和肌电图特点，GAD抗体阳性并非诊断必须条件，但当肌电图结果不甚明了时，高滴度GAD抗体仍可支持SPS诊断。
2. CA 1997年，Saiz等首先在3例自身免疫性多内分泌腺病综合征患者中发现与进行性CA相关的高滴度GAD抗体。之后1项前瞻性研究报道CA中GAD抗体阳性率仅2%（6/320）。以女性多见（约80%），症状常在40-50岁时出现（33-80岁均有报道）。GAD抗体相关性CA通常慢性起病（数月至数年），近40%患者呈亚急性进展（数周至6月），主要临床特征是步态共济失调，其次是肢体共济失调，构音障碍和眼球震颤。还可出现斜视性眼阵挛、腭震颤。约20%患者在眩晕、复视和构音障碍症状出现数月后表现为CA，高达25%的患者在CA起病数年后合并SPS或SLS症状。大约80%的患者伴有器官特异性自身免疫性疾病，如T1DM、甲状腺炎、恶性贫血或白癜风，且通常在共济失调出现数年前发病。脑MRI通常可见小脑进行性萎缩，70%患者GAD抗体和CSF寡克隆带阳性，余辅助检查多正常。 3. 癫痫和和LE 1998年，Giometto等首先提出GAD抗体相关性药物难治性TE。此后，有不到200例的病例报道，患者主要表现为慢性药物难治性TE，CSF或MRI无炎症改变证据。70-80%为女性，癫痫发作中位年龄26岁，约40%患者合并自身免疫性疾病。 其中一些患者被诊断为LE，因在癫痫发作时或在疾病过程中，T2/液体衰减翻转恢复序列（FLAIR）可见双侧或单侧颞叶内侧面高信号。我们认为，对这些患者使用术语“边缘性脑炎”是不合适的，因为他们的病情不符合这种疾病定义的临床和放射学标准。确实，术语“边缘性脑炎”被用来描述一种具有临床和放射学标准的综合征，并非临床上所有边缘系统炎症过程都能符合。真正的边缘性脑炎患者会出现亚急性意识模糊，无法形成新的记忆，行为紊乱伴癫痫发作。无论MRI检查结果如何，癫痫发作明显但只有轻度或没有记忆缺失和/或没有人格改变的患者均不应诊断为LE。对于这些患者，使用近期提出的“颞叶癫痫伴自身免疫性杏仁核增大”概念似乎更合适。这种区分很重要，因为诊断LE需要进行不同的检查（在某些情况下需行更广泛的抗体筛查和寻找肿瘤），并且预后也不同。一小部分GAD抗体阳性患者确实符合LE的标准，但这一观察结果可能表明存在其他的，通常是致病相关性更高的抗体，例如针对GABAB受体的抗体，这些抗体均与LE的所有标准相关。 4. 副肿瘤性神经综合征 GAD抗体相关神经综合征少见潜在肿瘤，然而对于SPS或CA患者合并T1DM或其他自身免疫性疾病时应高度怀疑肿瘤可能性（如乳腺癌、胸腺瘤）。一项研究中，8/15（53%）GAD抗体相关副肿瘤综合征患者存在抗神经元细胞表面蛋白抗体，10/15（66%）表现为LE、脑干脑炎或斜视性眼阵挛-肌阵挛综合征。最常见的肿瘤包括肺癌（6例）和胸腺瘤（4例）。 抗体检测 SPS患者血清GAD65抗体滴度明显高于T1DM患者（>100倍），在高达8%的健康人群和其他神经疾病中也可呈阳性，所以需要明确GAD抗体高滴度阈值以确定神经系统症状与GAD自身免疫性之间的致病关联。 几种商业化检测手段可用于发现GAD65抗体，包括放射免疫分析法（radioimmunoassays）和酶联免疫吸附试验（enzyme-linked immunosorbent assays ，ELISA）。其开发目的是为了检测T1DM患者血清中低水平的GAD65抗体，且足以检测这些患者或健康人群中出现的抗体水平范围内的抗体。然而，这些检测手段无法提供实用的临界值来定义在SPS患者中观察到的高水平抗体。另一个混杂因素是，尽管不同商业化检测之间的值通常以相似的单位（例如，U/ml）表示，但它们之间的结果可能会有很大差异。目前定量检测法主要适用于血清抗体，检测CSF中GAD抗体的效用有待商榷，对其结果需要谨慎解释。 此外，还可以使用定性检测方法，包括免疫组织化学染色法（immunohistochemistry）、基于细胞底物的试验（cell-based assays，CBA）、线点技术（line blot），尽管其敏感度较低，并且只能检测相对较高水平的GAD65抗体。定性检测方法对于诊断GAD抗体相关的CNS综合征具有优势，因其抗体水平几乎总是很高。 抗体定量检测和定性检测阳性提示血清GAD抗体高滴度。对小鼠脑组织切片进行免疫组织化学染色或CBA法检测，GAD免疫反应阳性提示GAD抗体滴度≥1800U/ml（放射免疫分析法定量测定），以线点技术检测，GAD免疫反应阳性提示GAD抗体滴度≥1400U/ml（放射免疫分析法定量测定）。 图2： a：在1型糖尿病，小脑性共济失调或僵人综合征患者以及健康对照组中，通过放射免疫分析检测到的GAD65抗体水平；所有商用的定量分析都应提供此信息，以便可以确定与自身免疫性神经系统疾病相关的抗体水平的最佳阈值；如果无法获得此信息，则还应使用b-d中至少1种用于高滴度GAD抗体的定性检测手段，对阳性样品进行再次验证；b：大鼠小脑的免疫组织化学染色可见典型的GAD免疫反应性（棕色染色），其特征为分子层（M）中的点状突触反应性以及与浦肯野细胞轴丘的强反应性；放大倍数×400；c：使用表达GAD65的HEK细胞行基于细胞底物的分析；SPS患者的血清反应性（绿色，左）与商用GAD抗体的反应性（红色，中）相似；合并后图像提示重叠（黄色，右侧）；细胞核用DAPI染色（蓝色）；比例尺10μm；d：一种可商用的线点法（EUROIMMUN，德国吕贝克），用于检测各种抗体；上部条带用不含自身抗体的血清处理；下部条带用来自SPS患者的血清处理，显示GAD抗体的反应性；G：颗粒细胞层；P：浦肯野细胞层。 血清中GAD65抗体的简单存在不能被视为相关的CNS疾病具有自身免疫性发病机制或应进行免疫治疗。为防止GAD抗体相关综合征的误诊和不必要的免疫治疗，我们提出了一种用于临床实践的诊断流程，包括很可能的和确定的GAD自身免疫性疾病。该流程排除了同时存在多种自身抗体（例如GAD和GABAA受体抗体）的患者。这一基于3个特征：血清抗体水平，神经综合征的类型和抗体鞘内合成。 与神经综合征相关的血清高水平GAD65抗体是认为该综合征为免疫介导病因的重要指标。早在1998年，已有证据表明绝大多数（> 95％）的GAD抗体阳性SPS患者具有很高的抗体滴度，随后的研究证实了这一发现。血清低水平GAD65抗体的特异性较低，并增加了该抗体与神经系统症状没有病因性关联的可能性。低水平的GAD65抗体在对皮质类固醇激素或静脉注射免疫球蛋白（IVIg）治疗有反应的小脑性共济失调患者中观察到，因此低水平抗体不能完全排除致病关联。尽管如此，大多数证据表明，伴血清低水平GAD65抗体的神经系统疾病其发病机制可能不是自身免疫性。低水平GAD65抗体可能是其他自身免疫机制所致的自身免疫性CNS疾病的免疫伴随物，如GABAB受体抗体相关脑炎。 支持血清高水平GAD65抗体与临床的相关性的证据包括，其在SPS患者中一致存在，而不见于非自身免疫性CNS疾病。但是，在少数T1DM患者中确实发现过类似的血清高水平GAD65抗体，尤其是自身免疫性多内分泌腺病综合征，这是SPS和与GAD65抗体相关的其他CNS疾病患者的常见合并症。因此，即使GAD65抗体的血清水平很高，也需要结合临床（图3）。 图3：高滴度谷氨酸脱羧酶（GAD）抗体主要见于僵人综合征（SPS）患者和少部分小脑性共济失调或癫痫患者；有些合并其他疾病；百分比表示重叠神经综合征和伴发1型糖尿病（T1DM）或其他器官特异性自身免疫性疾病患者的比例；ELISA：酶联免疫吸附测定 当表现为神经综合征的患者合并血清高水平GAD抗体时，应检测其脑脊液中是否存在GAD65抗体，除非该神经综合征有明确的替代诊断，而排除免疫发病机制。对于SPS（通常是免疫介导的，但诊断标准不需要GAD抗体的存在）患者，CSF中GAD抗体的存在足以将这种自身免疫性与综合征联系起来。对于可能由不同病因和机制引起的综合征，例如小脑性共济失调，脑脊液中检测到GAD65抗体需伴抗体鞘内合成的证明，方可说明其致病与GAD自身免疫有关，并排除其他诊断（图4）。 我们认为，鞘内合成GAD抗体提供了最有力的证据，表明神经综合征与GAD自身免疫有关（图4）。目前尚无关于如何检测抗体鞘内合成的共识，但大多数研究使用的是Dalakas等提出的修改版Link公式：（CSF中GAD抗体滴度/血清GAD抗体滴度）/（CSF中白蛋白浓度/血清白蛋白浓度]）。比值>1强烈提示GAD抗体为鞘内合成。 GAD抗体鞘内合成见于多达80％的SPS或小脑性共济失调患者。根据我们的建议，其余20％表现为这些综合征和其他CNS综合征，但没有GAD抗体鞘内合成的患者应被视为“很可能的自身免疫性疾病”（图4）。需要这些严格的标准将与GAD抗体真正相关的神经综合征和可能巧合出现这些抗体的情况区分开来（例如，T1DM患者因中风导致癫痫）。 图4：伴血清GAD抗体阳性的神经系统疾病中自身免疫性病因的可能性；该流程可能会排除一小部分真正的自身免疫性疾病患者，但对大多数患者而言还是比较准确的；CSF：脑脊液；SPS：僵人综合征 我们承认，这些标准或许排除了某些真正免疫介导的神经综合症的患者。然而，该标准的应用将防止误诊，因其会导致与低滴度GAD抗体或与任何自身免疫机制无关的疾病患者不必要的免疫治疗。不符合这些标准但存在神经系统症状且伴低滴度GAD抗体而病因不明的患者，应包括在研究中以确定症状出现的原因。 治疗 SPS肌肉强直和痉挛的对症治疗，首选苯二氮卓类药物，如1-6mg/d氯硝西泮或10-50mg/d地西泮，效果不佳时可加用肌肉松弛剂，如巴氯芬25-100mg/d或替扎尼定10-40mg/d。然而，对大多数患者而言，症状进展时需要免疫治疗。 大部分GAD抗体相关神经综合征基于专家共识和小样本临床试验推荐免疫疗法。SPS治疗可选用IVIg（2g/月）、大剂量甲泼尼龙冲击（1000mg/d，持续3-5天）或血浆置换。长期维持治疗可选用吗替麦考酚酯或硫唑嘌呤。个案报道利妥昔单抗对SPS治疗有效，但一项对24名SPS患者进行的利妥昔单抗双盲随机对照试验研究提示其无显著效果。 对于对症治疗无效（如药物难治性TE）或无有效对症疗法（如CA）的患者，早期免疫治疗非常重要。多项回顾性研究表明，早期免疫治疗与GAD抗体相关性CA或癫痫症状显著改善呈正相关，但追踪随访显示，GAD抗体滴度仍然很高，这提示免疫机制可能参与其中，而非抗体直接作用。Mitoma等报道约48%的GAD抗体相关性CA患者免疫治疗有效，尤其在病程亚急性期。Jones等报道大剂量甲泼尼龙冲击、单用IVIG或联合血浆置换、利妥昔单抗治疗后，7/17例（41%）CA患者神经症状明显改善。 GAD抗体相关神经综合征患者总体预后较差，一项回顾性研究表明，10/25（40%）SPS患者免疫治疗无效，并在5年随访期间不能行走。Arino等研究报道在亚急性进展期予以及时免疫治疗，仅有7/20例（35%）CA患者症状改善。GAD抗体相关TE患者通过免疫治疗可暂时改善，但从长期来看，大多数在颞叶切除术后仍会有癫痫发作。 总结与展望 在过去的15年中，随着多种针对神经元或胶质细胞表面蛋白致病性自身抗体的发现，阐明各种CNS自身免疫性机制已成研究趋势，但是自身抗体作为自身免疫性生物学标记物的泛化诊断，导致患者被过度的免疫治疗。我们建议注重抗体特异性而非敏感性，未来研究应着重阐明血清低滴度GAD65抗体及其他神经元细胞表面抗体是否与不同的临床综合征有关。在此之前，血清低滴度GAD65抗体应被视作与GAD无关的疾病的免疫伴随物，临床医生应全面评估患者以排除其他鉴别诊断 。 考虑到血清GAD抗体水平高与低的重要临床意义，所有GAD抗体检测都应指出区分这些抗体水平的临界值，同时需明确指出，很少有证据表明低水平抗体与中枢神经系统疾病有关。如果某一特定试验的抗体阈值未知或未提供，另一种方法是采用仅检测高水平抗体的手段（组织免疫组化和CBA）。此外，所有可用的定量分析均旨在检测血清中而非CSF中GAD抗体的水平。这些检测的制造商应提供有关检测方法是否可用于确定CSF中GAD抗体水平的指南和技术信息，如果可以，如何确定。如同其他神经元抗体一样，为解决这些问题而召开的国际研讨会将很有帮助。 lec摘译，zyx审校 [参考文献] Graus F, Saiz A, Dalmau J. GAD antibodies in neurological disorders - insights and challenges. Nat Rev Neurol. 2020 Jul;16(7):353-365.
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