这种容易爆炸的格氏试剂，使用时该如何应对？

格氏试剂（Grignard reagent）是一类具有烃基卤化镁（RMgX, X = Br, Cl, I）结构的有机金属化合物。这种试剂最早由法国化学家Victor Grignard设计，彼时他刚在法国里昂大学（Université de Lyon）的Philippe Barbier教授团队获得硕士学位，并继续任职高级指导员（senior demonstrator）。1899年，Philippe Barbier教授发现，将甲基庚烯酮与MeI混合，随后加入金属Mg可以得到相应甲基对C=O加成的产物，这便是最早的Barbier反应。

Philippe Barbier教授最早设计的Barbier反应（图片来源：参考资料[1]）

不过，以上方法的重现性较差。Philippe Barbier教授便安排Victor Grignard先生重复此前做过的实验，以期从中找出有效的解决方案。Victor Grignard先生在重复导师设计的方法时遇到了同样的问题，随后他参考以往合成有机锌试剂的方法，设想将MeI与金属Mg混合，预先制备相应的甲基镁试剂，再混入甲基庚烯酮。但早年便有人报道有机镁化合物在常规的惰性溶剂很难溶解，加之反应活性很高，接触空气便会自燃，实际操作中存在诸多不便。最终他发现，Mg与MeI反应形成的甲基镁活性物种可以在室温下良好地溶解于乙醚溶剂中，进而与羰基化合物高效反应，格氏试剂由此产生。

Victor Grignard先生（图片来源：The Nobel Prize）

MeI与金属Mg混合制备格氏试剂（图片来源：参考资料[1]）

该工作在有机化学研究领域引起巨大的反响，Victor Grignard先生还尝试利用格氏试剂制备脂肪烃、酮、羧酸等其他类型的化合物，进一步拓展其在有机合成中的应用，并因此获得1912年的诺贝尔化学奖。其他团队也纷纷加入格氏试剂研究的行列，或是对其制备方法进行改进，或是将其与不同的亲电试剂组合设计新的偶联反应。1954年，法国巴黎第四大学（Université Paris-Sorbonne (Paris IV)）的H. Normant教授将乙醚换作极性更强的THF，找到了第二种可用于制备这种试剂的溶剂。相比于前者，THF更适合反应活性低的卤代烃（卤代烯烃、氯代苯等）。时至今日，格氏试剂已纳入大学本科的有机化学教科书，成为构建C-C键的重要合成子。

当然，格氏试剂在大规模的工业化生产中也有广泛的应用。而上文我们也提到，这类试剂的活性很高，制备及参与反应时需除去体系中的水分，并在惰性气氛下进行，操作不当会带来安全隐患。但遵从以上要求也不意味着就此高枕无忧，今天我们要介绍的这种格氏试剂即是如此，在确保体系无水、隔绝空气的情况下，从氯/溴代三氟甲基苯出发制备相应的三氟甲基苯基格氏试剂，反应升至室温时仍旧可能发生爆炸，无论三氟甲基位于卤素原子的邻位、间位还是对位。

从氯/溴代三氟甲基苯出发制备三氟甲基苯基格氏试剂（图片来源：参考资料[4]）

三氟甲基苯在医药、农药及材料分子中大量存在，利用相应的格氏试剂引入这种结构不失为一种高效且便捷的策略。早年人们对该类试剂并不十分了解，直至上世纪70年代，大规模生产中涉及其参与的反应频繁发生事故，造成严重的设备焚毁及人员伤亡，大家才开始仔细研究三氟甲基苯基格氏试剂的化学特性。

1990年，美国佐治亚理工学院（Georgia Institute of Technology）的E. C. Ashby教授推测，制备三氟甲基苯基格氏试剂的过程中Mg可能会与三氟甲基反应，体系大量放热导致反应失控，由此引发爆炸。针对上述问题，他分别以三卤甲基苯（PhCX₃, X = Cl, Br, F）作为模板底物，研究其与镁粉在室温下的反应情况，发现所使用的溶剂对反应结果具有至关重要的影响。对于三氯甲基苯（PhCCl₃），乙醚用作溶剂时体系搅拌近三天也没有明显的反应迹象，而使用THF作为溶剂，反应可快速引发，最终得到一系列混合产物。E. C. Ashby教授还根据实验结果提出PhCCl₃与Mg可能的反应过程，室温下Mg可相继与底物分子中的多个Cl作用。例如，形成的苯基二氯甲基格氏试剂8能消除一分子MgCl₂，得到关键的苯基氯代卡宾中间体9，9对8的C-Mg键插入又进一步得到10，反应体系十分复杂。当然，最终的产物组成和PhCCl₃、Mg的混合比例密切相关。

PhCCl₃与Mg可能的反应过程（图片来源：参考资料[4]）

PhCCl₃与Mg的混合比例对反应结果的影响（图片来源：参考资料[4]）

三溴甲基苯（PhCBr₃）在THF中不稳定，很容易分解为二溴甲基苯（PhCHBr₂），而使用乙醚作为溶剂便可与Mg反应，最终同样得到复杂的混合产物。相比之下，三氟甲基苯（PhCF₃）并未像作者预期的那样参与反应，无论是升高反应温度、延长反应时间，还是加入EtBr、PhBr活化镁粉，原料几乎定量回收。但E. C. Ashby教授仍旧认为爆炸的原因与之相关，即一旦PhCF₃与Mg反应，便会按照上述途径进行，而考虑到安全问题，他没有进一步尝试更剧烈的反应条件。

PhCF₃与Mg混合在不同条件下的反应情况（图片来源：参考资料[4]）

后续报道的研究工作涉及制备或使用三氟甲基苯基格氏试剂及类似的结构时均会着重强调以上问题，但始终未找到有效的解决方案。直至1998年，时任德国马尔堡大学（Philipps-Universität Marburg）的Paul Knochel教授开发了一种全新的方法合成各种不同官能团取代的苯基格氏试剂，反应从相应的碘代苯出发，以THF作为溶剂，使用ⁱPrMgBr或ⁱPr₂Mg与之Mg-I交换便可实现。相比于以往利用金属Mg制备格氏试剂，这种方法的官能团兼容性更好，制得的格氏试剂可与醛、烯丙基溴化物等活泼的亲电试剂高效反应，碘代苯修饰的酯基、酰氨基、氰基等敏感基团则不会受到明显的影响。

Paul Knochel教授开发的Mg-I交换策略制备不同官能团取代的苯基格氏试剂（图片来源：参考资料[5]）

第二年，他又借助Mg-Br交换的策略，设计了以溴代苯作为原料合成格氏试剂的方法。早年溴代杂芳香烃（如吡啶、呋喃，噻吩）用于制备格氏试剂时反应效率差，如今也可高效实现。其间作者还尝试使用苯环2、4位三氟甲基取代的溴代苯作为合成前体，同样取得了满意的结果。不过，Paul Knochel教授演示的实验反应规模大多为毫摩尔（mmol）量级，并未考察这种方法用于大规模制备三氟甲基苯基格氏试剂的安全性。

利用Mg-Br交换的策略合成三氟甲基苯基格氏试剂（图片来源：参考资料[6]）

2003年，美国一家制药公司的Johnnie L. Leazer, Jr.博士团队计划对神经激肽-1受体拮抗剂MK869的合成路线进行改进。其中关键的手性苄醇中间体1需要从1,3-双（三氟甲基）苯出发，区域选择性溴化后制成相应的芳基铜锂格氏试剂，再参与后续转化。分子结构中存在三氟甲基，为此，他们对格氏试剂的不同制备方法进行了考察，相比于传统使用镁粉的手段，借助Paul Knochel教授发展的镁-卤交换策略合成三氟甲基苯基格氏试剂无大量放热的迹象，反应在1小时内便可完成，体系温度不超过-5 ℃时反应规模可扩大至千克量级。

神经激肽-1受体拮抗剂MK869的逆合成分析（图片来源：参考资料[7]）

通常情况下，爆炸来源于体系在短时间内大量放热，导致其压力急剧增大。对比两类制取格氏试剂的方法，Johnnie L. Leazer, Jr.博士认为罪魁祸首可能是过量的镁粉。他还设计了不同结构的三氟甲基苯基格氏试剂（10-17）与甲基苯基格氏试剂（18、19），利用差示热分析（DTA）仪与反应系统分析仪（RSST）对其放热情况进行测试，前者具有明显的放热活性，后者则不然。但当反应结束后过滤除去过量的镁粉，10-17的放热活性微乎其微，由此也侧面证实了早期E. C. Ashby教授的猜想，即体系爆炸时活性Mg物种与三氟甲基发生了微妙的作用。另外，这类试剂在THF中的稳定性也好于乙醚。

不同结构的三氟甲基苯基格氏试剂与甲基苯基格氏试剂放热活性的测试（图片来源：参考资料[7]）

Johnnie L. Leazer, Jr.博士就此也提出了合成三氟甲基苯基格氏试剂的基本原则：尽量选择Paul Knochel教授开发的方法。如果需要使用镁粉来制取，则应选择THF作为溶剂，镁粉不宜用量过大，反应温度也要远低于回流温度，最好控制在室温以下。确保以上要素，大家便可以放心使用这种试剂，风险能大大降低。

参考资料

[1] Rappoport Z., Marek I., The Chemistry of Organomagnesium Compounds; Wiley-VCH: Weinheim, Germany, 2008.

[2] W. E. Lindsell, Comprehensive Organometallic Chemistry; Vol. 1, Pergamon, Oxford, 1982.

[3] Raphael Mathias Peltzer et al., The Grignard Reaction − Unraveling a Chemical Puzzle. J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 2984.

[4] E. C. Ashby et al., The reaction of benzotrihalides and benzal halides with magnesium. Synthetic and mechanistic studies. J. Organomet. Chem. 1990, 390, 275.

[5] Laure Boymond et al., Preparation of Highly Functionalized Grignard Reagents by an Iodine-Magnesium Exchange Reaction and its Application in Solid-Phase Synthesis. Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 1701.

[6] Mohamed Abarbri et al., Bromine-magnesium-exchange as a general tool for the preparation of polyfunctional aryl and heteroaryl magnesium-reagents. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 7449.

[7] Johnnie L. Leazer, Jr. et al., An Improved Preparation of 3,5-Bis(trifluoromethyl)acetophenone and Safety Considerations in the Preparation of 3,5-Bis(trifluoromethyl)phenyl Grignard Reagent. J. Org. Chem. 2003, 68, 3695.