妊娠合并未分化结缔组织病的管理

作者】陈乐锋 戴冽

【摘要】妊娠合并未分化结缔组织病是育龄期女性最常见的风湿病之一，合并妊娠可导致未分化结缔组织病病情复发、加重，甚至出现严重并发症，增加发生妊娠不良事件的风险。因此，需要风湿科和产科医生早期识别、共同管理，通过严密监测和合理用药来保障母胎安全。

随着风湿病学科的发展，系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）、抗磷脂综合征（antiphospholipid syndrome，APS）等常见的系统性自身免疫病患者的死亡率明显降低，预后大为改观。与此同时，这些患者的妊娠管理问题也摆在了临床医生面前。妊娠合并风湿免疫病的管理是风湿科和产科的难点，妊娠不仅会加重母亲风湿免疫病的病情，而且还可能导致胎儿的不良事件。为此，近年国内外先后出台了多个风湿病患者合并妊娠的管理及围产期抗风湿药使用的指南或推荐，包括2015年中国SLE研究协作组发布的《中国SLE患者围产期管理建议》，2017年《欧洲抗风湿病联盟（The European League Against Rheumatism，EULAR）关于SLE和（或）APS女性患者健康及计划生育、辅助生殖技术、妊娠期和绝经期管理的建议》，2016年《EULAR关于在妊娠前、妊娠期间和哺乳期抗风湿药物的使用要点》及《英国风湿病学会和英国风湿病健康专家组关于妊娠和哺乳期间药物的处方》等。2018年10月，在芝加哥召开的美国风湿病学会（American College of Rheumatology，ACR）年会上还发布了《风湿病患者生殖健康管理的临床指南草案》。

2016年我国颁布全面二孩政策，更早期的风湿病患者，如未分化结缔组织病（undifferentiated connective tissue disease，UCTD）合并妊娠在临床越来越常见，甚至妊娠合并单纯自身抗体阳性而无明显临床症状的情况也有可能引起母胎不良妊娠结局，这些都需要风湿免疫科和产科医生早期识别、规范管理。本文将重点讨论妊娠合并UCTD的管理。

一、UCTD的概述

UCTD通常指患者出现某些结缔组织病相关的症状和体征，同时有自身免疫病的血清学证据，但尚不符合任何一种确定的结缔组织病的诊断及分类标准，因此UCTD也被认为是结缔组织病的疾病早期阶段。然而，前瞻性研究发现，仅30%的UCTD患者在3～5年后最终会进展为某种确定的结缔组织病。如果UCTD患者在出现症状的12个月内未进展为某一确定结缔组织病，大多在10年后仍保持未分化状态。因此，目前多认为UCTD是结缔组织病分类中一种独立的疾病。

在欧美国家，常见的几种风湿病年患病率分别为：类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）10～40/10万、系统性硬化病13～30/10万、SLE 2～7/10万、干燥综合征4～6/10万。然而，由于UCTD的定义和诊断标准中关于症状的持续时间及疾病特征的不同，导致该病发病率的调查有困难，不同的流行病学数据难以直接比较。Spinillo等调查了1210名连续的既往无风湿病病史的早期妊娠妇女，发现在这些患者中UCTD是最常见的风湿病，合并UCTD的孕妇高达2.5%，提示UCTD在育龄期女性比其他确定的结缔组织病更为常见。

二、UCTD的诊断

目前UCTD尚无统一的诊断标准，临床多采用1999年Mosca等提出的初步分类标准：出现结缔组织病的症状和体征，同时伴抗核抗体（ANA）阳性（2次不同时间检测到ANA≥1∶ 80），但不符合任何一种确定的结缔组织病分类标准。若病程超过3年，则为稳定性UCTD。这些稳定性UCTD患者往往临床症状轻微，仅需低强度的治疗干预。若患者的病程少于3年，则可诊断为早期UCTD。部分症状新发的早期UCTD患者可能在数月到数年内发展为某种确定的结缔组织病，因此这些早期UCTD患者更应引起临床关注。

Mosca等后来又指出该分类标准的局限性，包括不能诊断非常早期的UCTD，也不能排除确定的结缔组织病的不完全形式，因此在2005年又提出了补充的排除标准：（1）临床排除标准：蝶形红斑、亚急性皮肤红斑狼疮、盘状狼疮、皮肤硬化、向阳性皮疹、Gottron疹、侵蚀性关节炎；（2）实验室排除标准：抗dsDNA抗体、抗Sm抗体、抗核糖体P蛋白抗体、抗Scl-70抗体、抗着丝点抗体、抗SSB/La抗体、抗Jo-1抗体、抗Mi2抗体。这些临床表现和自身抗体对确定的结缔组织病有较高的特异性，但这一排除标准仍需大样本的队列研究来确认。临床上UCTD与确定的结缔组织病的早期阶段有时很难明确鉴别。

UCTD患者常见的症状有关节肿痛、雷诺现象、皮肤黏膜损害（如面部红斑、眼干、口干、光过敏、口腔溃疡、双手指肿胀）等，其他临床表现还包括浆膜炎、血液系统改变（如贫血、白细胞减少和血小板减少等）、肺间质纤维化、心脏病变等。然而，非常早期的UCTD可能症状不明显，或仅有非特异性的临床表现，如乏力、低热、淋巴结肿大等。从结缔组织病的发展进程来看，患者往往是先出现血清自身抗体阳性，再出现临床症状。然而，不良妊娠事件，尤其是复发性流产是否属于结缔组织病相关的临床表现目前尚无定论。国内有学者认为，复发性流产是SLE、APS、干燥综合征及UCTD等结缔组织病的临床表现，临床上不明原因的复发性流产患者若血清自身抗体阳性，即使缺乏其他结缔组织病相关的临床表现，也可以诊断为UCTD，并且诊断UCTD可以提醒妇产科医生重视这些患者妊娠过程中免疫异常的监测和防治。

三、妊娠合并UCTD对母胎的影响

与SLE、干燥综合征、APS等确定的结缔组织病合并妊娠情况不同的是，关于妊娠合并UCTD对母胎影响的报道不多。尽管从总体而言UCTD合并妊娠对母亲的影响不如确定的结缔组织病严重，但由于临床上妊娠合并UCTD更常见，并且出现胎儿不良事件的风险明显增加，因此妊娠合并UCTD对母胎的影响也应引起临床风湿免疫科和产科医生的共同重视。

（一）妊娠合并UCTD对母亲的影响

文献报道，妊娠可导致25%～30%的UCTD病情复发，5%～10%的UCTD可进展为确定的结缔组织病，如SLE、干燥综合征、APS、RA、系统性硬化病、炎症性肌病等。此外，UCTD患者在妊娠过程中也有可能出现严重并发症，如血小板进行性减少、心肌炎、间质性肺炎、血管炎等。Castellino等对50例妊娠前诊断为UCTD的患者从妊娠试验阳性到产后6个月期间随访了55次妊娠情况，结果发现UCTD患者合并妊娠时32%的患者出现病情复发，12%进展为确定的结缔组织病（包括4例RA和2例SLE），而不合并妊娠的UCTD患者同期仅11%出现病情复发，2%进展为确定的结缔组织病。同样，妊娠期新诊断的UCTD患者24.4%在妊娠期和产褥期出现了病情复发且需要药物治疗（包括激素、止痛药和抗炎药），4.9%进展为确定的结缔组织病（包括1例SLE和1例APS）。

（二）妊娠合并UCTD对胎儿的影响

UCTD患者发生妊娠不良事件的风险增加，包括胎儿生长受限、子痫前期、流产、早产、死产等。通常认为，妊娠前已诊断的稳定性UCTD患者发生妊娠不良事件的风险仅轻度增加，而在妊娠期新诊断的UCTD患者发生妊娠不良事件的风险明显增加。Spinillo等报道41例妊娠早期新诊断UCTD的患者，既往发生≥1次自发性流产的比例明显高于不合并UCTD的孕妇（对照组）（39.0% vs 9.8%，OR=5.92，95%CI：2.1～17.8），校正既往妊娠丢失的影响后，妊娠后新诊断UCTD的患者生育小于胎龄儿的风险仍高于对照组（30.0% vs 13.8%，校正后OR=2.7，95%CI: 1.03～7.06），并且合并妊娠不良事件的风险也高于对照组（39.0% vs 13.4%，校正后OR=3.98，95%CI: 1.59～9.49），包括早产、小于胎龄儿、子痫前期和孕晚期胎儿丢失。上述队列研究后续扩大样本量，131例妊娠早期新诊断的UCTD患者发生胎儿生长受限或子痫前期的风险较对照组升高4倍，并且占所有胎儿生长受限或子痫前期患者的19%。

UCTD常见的自身抗体本身也可能直接与妊娠不良事件相关，包括抗磷脂抗体（antiphospholipid antibodies, aPL）、抗SSA/Ro和SSB/La抗体等。抗磷脂抗体与复发性流产的相关性已经被大家认识。抗SSA/Ro和（或）SSB/La抗体常见于SLE、原发性干燥综合征、各种确定的结缔组织病合并继发性干燥综合征以及UCTD患者。这些抗体在妊娠第16～30周可以透过胎盘进入胎儿体内并影响胎儿发育，严重者造成新生儿狼疮或胎儿先天性心脏传导阻滞（congenital heart block, CHB）。抗SSA/Ro抗体和（或）抗SSB/La抗体与胎儿心脏组织结合，导致房室结及其周围组织发生自身免疫性损伤。在妊娠18～24周时胎儿心脏组织富含SSA/Ro和SSB/La抗原。细胞凋亡导致SSA/Ro和SSB/La易位至胎儿心肌细胞表面，然后抗SSA/Ro抗体和抗SSB/La抗体结合至胎儿心脏细胞表面，诱导巨噬细胞释放肿瘤坏死因子，从而导致纤维化。抗SSA/Ro抗体和（或）抗SSB/La抗体除了诱导组织损伤以外，还可以抑制钙通道激活，影响动作电位的扩布与房室结传导。

在妊娠18～28周时，CHB可能表现为胎儿心动过缓。超声心动图可估测胎儿PR间期，通过超声心动图可检出宫内CHB。需要注意的是，在正常的超声心动图检查结果后一周以内可出现3度传导阻滞，而无初始1度传导阻滞。未治疗的CHB胎儿或新生儿死亡率约14%～34%，并且大部分活产的患儿需要终身植入起搏器治疗，胎儿水肿及心室率＜55次/min是胎儿死亡的危险因素。因此临床上对于既往有不良妊娠史，尤其是不明原因的反复自发性流产、胎儿有心脏问题、新生儿狼疮分娩史等患者，即使筛查时没有明显的风湿病的症状和体征，也要注意筛查风湿病相关的自身抗体。

四、UCTD的早期识别

临床上UCTD的筛查和早期识别，尤其是产科医生面对妊娠女性，可采用两步筛查法。

（一）结缔组织病相关症状筛查

UCTD常见的临床表现和实验室检查异常包括关节肿痛、雷诺现象、眼干、口干、光过敏、面部红斑、口腔溃疡、浆膜炎、贫血、白细胞减少和血小板减少等。可将常见结缔组织病（包括SLE、干燥综合征、RA、系统性硬化病、炎症性肌病、混合型结缔组织病、APS、坏死性小血管炎、UCTD等）的临床表现制成调查问卷，以帮助临床医生尤其是产科医生详细、全面询问患者有无结缔组织病相关症状及临床表现。

（二）自身抗体的筛查

对有上述症状者再进一步筛查自身抗体，主要是ANA相关的自身抗体及aPL等组织非特异性自身抗体。

1.ANA：

ANA的传统定义是针对核内成分的特异性自身抗体，而目前其定义已经扩展到针对核成分和胞浆成分的各种特异性抗体谱，其靶抗原包括核酸、组蛋白、非组蛋白、磷脂和各种蛋白酶等。ANA的检测方法包括间接免疫荧光法（IIF）、酶联免疫吸附试验、线性免疫印迹法、化学发光免疫分析等免疫学方法，其中IIF法是ANA检测的参考方法和首选方法。如果临床高度怀疑UCTD而其他检测方法ANA结果阴性时，必须采用IIF法重新检测。IIF法检测ANA的结果报告应包括检测方法、定性结果、荧光模型、滴度和必要的临床建议。ANA检测结果阳性，或ANA检测结果虽然阴性，但临床高度怀疑结缔组织病时，应针对靶抗原的特异性自身抗体进行检测。

2.抗ENA（extractable nuclear antigens）抗体：

包括抗u1RNP抗体、抗ds-DNA抗体、抗Sm抗体、抗核糖体P蛋白抗体、抗SSA/Ro抗体、抗SSB/La抗体、抗Scl-70抗体、抗Jo-1抗体、抗着丝点抗体、抗Mi2抗体等，可协助排除SLE、干燥综合征、系统性硬化病、炎症性肌病等确定的结缔组织病。特别要强调的是，由于UCTD是最常见的引起胎儿CHB的病因之一，因此所有的UCTD患者在妊娠前及妊娠期间，必须检测包括抗SSA/Ro、抗SSB/La抗体在内的抗ENA抗体。若患者出现关节痛、关节炎、晨僵等临床表现时，需进一步检测类风湿因子、抗环瓜氨酸肽抗体以排除RA。

3.抗磷脂抗体：

UCTD患者妊娠前或一旦妊娠应立即检测aPL，尤其是既往有血管栓塞或病理妊娠史，或出现血小板减少的患者。经典的三项aPL检测需包括狼疮抗凝物（LA）、ELISA方法检测抗心磷脂抗体（ACL）IgG型和IgM型及抗β2 GPⅠ抗体IgG型和IgM型。IgA型ACL和IgA型抗β2 GPⅠ抗体与临床血栓形成之间的相关性仍存在争议，其临床实用性一般仅限于临床高度怀疑APS但aPL其他检测结果呈阴性的患者。有临床意义的aPL谱是指至少间隔12周的2次或多次检测发现以下一种或多种aPL：LA检测阳性、IgG或IgM型ACL滴度大于40 U/L、IgG或IgM型抗β2 GPⅠ抗体滴度大于40 U/L。如以上抗体滴度为20～39 U/L或仅检测到IgA抗体阳性，需结合临床评估。临床上对于不典型的患者或临床高度怀疑APS的患者，有条件的话还可以进一步检测非经典抗体，如抗磷脂酰丝氨酸/凝血酶原抗体、抗蛋白S抗体、抗蛋白C抗体、抗D1-β2-GPⅠ抗体、抗膜联蛋白A5抗体、抗膜联蛋白A2抗体、抗凝血酶原抗体、抗凝脂酰丝氨酸抗体、抗磷脂酰乙醇胺抗体、抗磷脂酰肌醇抗体、抗磷脂酰胆碱抗体、抗鞘磷脂抗体、抗钙依赖性膜磷脂结合蛋白V抗体、抗波形蛋白抗体等，但这些抗体的临床意义尚有待进一步的研究。

4.其他：

研究已经证实有些组织特异性自身抗体，如抗精子抗体、抗甲状腺自身抗体与复发性流产相关。不论是否合并妊娠，包括UCTD在内的风湿病患者抗甲状腺自身抗体阳性率均高于一般人群，这些患者即使甲状腺功能正常，出现妊娠丢失、CHB、早产及其他妊娠并发症的风险也会升高，因此抗甲状腺自身抗体也应纳入自身抗体的筛查范围，包括抗甲状腺过氧化物酶抗体和抗甲状腺球蛋白抗体。

Spinillo等对2135名妊娠早期的妇女采用两步筛查法，结果发现10%（225/2135）问卷调查阳性，进一步血清学检测47.1%（106/225）自身抗体阳性，最终1.9%(41/2135)诊断为早期UCTD，另外尚有APS、SLE和干燥综合征各2例，1例RA；这些妊娠早期新诊断的UCTD患者最常见的症状是光过敏（70.7%）、雷诺现象（46.3%）和面部红斑（43.9%），87.8%患者有2个或2个以上症状。自身抗体中，抗SSA/Ro阳性率最高（39%），抗SSB/La、ACL-IgG、ACL-IgM、抗β2- GPⅠ抗体阳性率分别为2.4%、4.9%、4.9%和2.4%。

此外，结合UCTD的疾病进程，患者体内出现自身抗体可早于临床表现，因此对于既往反复出现不明原因的不良妊娠事件的患者，包括先兆流产、胎儿生长受限、子痫前期等，即使尚未出现上述提示结缔组织病的临床表现，也应进行自身抗体的检测。产科医生对于筛查发现的UCTD患者应及时建议病人转诊风湿科，并且在整个妊娠期甚至产后一定时间内由产科和风湿科共同随访管理。

五、妊娠合并UCTD的治疗与监测

大多数UCTD患者在妊娠前和妊娠期仅有轻微症状或轻度血常规指标异常，而无严重的脏器损害，因此通常小剂量的糖皮质激素加羟氯喹治疗控制症状即可，很少需要使用免疫抑制剂。不含氟的糖皮质激素（如泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙等）及羟氯喹可在妊娠期和哺乳期安全使用。

研究已证实，SLE患者妊娠期停用羟氯喹会出现疾病活动度增加及复发率增加，而SLE患者妊娠期使用羟氯喹可降低CHB风险，使用与未使用羟氯喹的患者再次发生CHB的几率分别为7.5%和21.2%。因此，强烈推荐抗SSA/Ro、抗SSB/La阳性的UCTD患者妊娠时使用羟氯喹（400 mg/d）至整个妊娠期，以预防CHB。由于抗SSA/Ro、抗SSB/La抗体在妊娠16～30周活跃通过胎盘，因此建议孕16周内尽快使用羟氯喹。另外，2018年ACR《风湿病患者生殖健康管理的临床指南草案》建议，对于抗SSA/Ro抗体和（或）抗SSB/La抗体阳性的孕妇，无论有无生育过狼疮新生儿，均应从16～18周开始到第26周，连续进行胎儿心脏彩色多普勒超声检查，如既往有生育过狼疮新生儿，应每周检查1次。若孕期胎儿出现1度或2度心脏传导阻滞，可考虑孕妇每天口服4 mg地塞米松；对于孤立性3度心脏传导阻滞（不伴其他心脏炎症表现），一般不推荐使用地塞米松治疗。

UCTD患者妊娠期应由产科和风湿科共同管理，定期监测母胎情况。风湿科每4～8周随访1次，通过病史询问和实验室检查监测母亲UCTD病情有无复发或进展；产科每个月随访1次，包括常规妊娠监测和筛查妊娠不良结局情况。在妊娠早期和中期的常规超声检查之后，应根据自身抗体的情况、疾病的严重程度和中期妊娠常规超声检查的子宫动脉搏动指数决定超声检查的频率。对于早期和晚期胎儿生长受限的高危孕妇，可在妊娠晚期使用超声作为辅助胎儿监护，进行胎儿生物学测量和胎儿脐动脉、大脑中动脉及静脉导管的检查。

另外，2018年ACR《风湿病患者生殖健康管理的临床指南草案》对aPL阳性的风湿病患者的治疗也作出了推荐。对于aPL阳性但不符合APS临床标准，可考虑在妊娠期使用小剂量阿司匹林（75～100 mg/d）预防先兆子痫，但应避免肝素与阿司匹林联用。若aPL阳性且符合产科APS标准、但无血栓者，建议妊娠期使用预防剂量肝素/低分子肝素和小剂量阿司匹林联合治疗，产后6～12周抗凝治疗，如标准治疗失败，一般不推荐治疗剂量肝素、静脉注射免疫球蛋白或加用激素；而血栓性APS患者则建议治疗剂量肝素/低分子肝素和小剂量阿司匹林抗凝治疗。

总之，妊娠合并UCTD在临床非常常见，无论是早期还是稳定期的UCTD患者都需要风湿科和产科共同关注、共同管理，通过早期识别、严密监测和合理用药来保障母胎的安全。由于目前国内外有关妊娠合并UCTD的循证医学证据较少，有关UCTD患者如何在孕前、孕期、围分娩期及产后进行全程管理尚有待今后进一步的研究。

参考文献（略）

陈乐锋, 戴冽. 妊娠合并未分化结缔组织病的管理［J/CD］. 中华产科急救电子杂志， 2019， 8(2): 97-102.中华产科急救电子杂志2019年5月第8卷第2期 Chin J Obstet Emerg(Electronic Edition),May 2019, Vol.8, No.2