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近日，美国制药公司礼来（Eli Lilly）和英国生物技术公司 Evox Therapeutics 签署了一项价值 12 亿美元的合作协议，未来双方将利用 Evox 专有的 DeliverEX TM 外泌体药物递送平台，开发 RNA 干扰（RNAi） 和反义寡核苷酸（ASO）药物有效递送载体，这一递送系统将用于治疗神经系统疾病的治疗。 作为交易的一部分，Evox 将获得 2000 万美元的前期预付款，用于未来三年的研究费用，礼来公司还将向该公司投资 1000 万美元，并作为可转换债券。未来，Evox 也将有资格获得高达约 12 亿美元的潜在临床前和临床开发、监管和商业里程碑费用，以及因合作产生的产品净销售额分层特许权使用费。 尽管两家公司未披露具体的神经系统适应症，但交协议信息透露，Evox 将负责外泌体改造，以实现向脑部和中枢神经系统递送药物并治疗五种未指定的神经系统疾病，但该协议最多允许 Evox 制定五个靶标，一旦候选药物进入临床阶段，礼来制药将接管后续开发。 图丨 Evox 产品管线（来源：Evox） Evox 首席执行官 Antonin de Fougerolles 表示：“生物技术行业一直在尝试开发用于肝外 RNA 药物递送的解决方案，但收效甚微。相反，我们选择以人体自身系统的产物出发，通过设计外泌体递送技术来改善其类药物特性。” 此次合作是 Evox 在过去三个月内进行的第二次交易，早在 2020 年 3 月下旬，该公司已经与日本大型制药公司武田制药（Takeda）签署了一项价值 9 亿美元的协议，并计划将外泌体技术用于治疗罕见疾病的药物递送过程中。 外泌体递送，何方神圣？ 外泌体最早发现于体外培养的绵羊红细胞上清液中，是由细胞主动分泌、大小均一的囊泡样小体。1996 年 Raposo 等发现 B 细胞可以通过释放能表达主要组织相容性复合体 (MHC) 分子的外泌体促进 T 细胞增殖和抑制肿瘤生长，甚至能携带多种蛋白质、mRNA、miRNA，并参与细胞通讯、细胞迁移、血管新生和肿瘤细胞生长等过程。 图丨外泌体递送及作用原理（来源：Shedding light on the cell biology of extracellular vesicles） 外泌体广泛分布于人体不同的体液环境内，并拥有较长的半衰期。此外，外泌体可以穿透细胞膜释放 mRNA 到靶细胞，使受体细胞翻译转染的 mRNA，并能够穿过血脑屏障以将特定药物输送到中枢神经系统。因此， 外泌体可以称为理想的药物载体。近年来，随着对外泌体认识的加深，外泌体递送逐渐成为国外生命科学企业的“新宠”。 （生辉根据公开资料不完全整理） 之所以成为“宠儿”，主要由于外泌体递送结合了细胞和纳米技术递送药物的优势。 与细胞疗法相比，外泌体更易储存且安全性较高，例如外泌体递送基因药物不会在体内不同部位沉积，而导致免疫排斥。此外，外泌体还可以从患者体液中分离, 经修饰后移回同一患者，大大降低了临床中出现免疫反应的可能性，外泌体递送药物可以提高药物的稳定性，并保护核酸在运输过程中不被核酶水解。 同时，外泌体可直接进入细胞液，避免代谢消除从而延长药物在体内的循环时间。作为纳米级分子, 外泌体携带细胞表面物质，因此具有较强的穿透各种生物屏障的能力。更重要的是，外泌体具有基于供体细胞的天然靶向能力，如肿瘤细胞来源的外泌体携带肿瘤特异性抗原、蛋白质和 RNA 等物质，可以起到抗肿瘤免疫的作用。同时，并能够穿过血脑屏障以将特定药物输送到中枢神经系统是外泌体递送药物的另一个显著优势。 虽然，外泌体递送药物已成为目前研究的热点，但仍存在临床应用限制。 首先，获取天然的纯外泌体比较困难，但外泌体纳米囊泡的制备为该问题的解决提供了方法。虽然肝细胞的外泌体纳米囊泡在结构和功能上与天然外泌体相似，但外泌体来源广泛，各种来源的外泌体是否均能得到外泌体纳米囊泡、其结构的完整性是否会遭到破坏、各方面生理活性是否均与天然外泌体相同等问题仍有待于进一步研究。 其次，虽然靶向性修饰方法已在实验中取得了进展，但人体内环境复杂，所修饰的外泌体进入体内后是否仍具备预期的靶向性尚不确定，因此对于外泌体的靶向性修饰仍然是有待攻克的重点。 但可以确认的是，海外市场已经开始密切关注这一技术，礼来、武田等巨头的布局就是最好的信号。 参考： https://www./brain/evox-therapeutics-eli-lilly/ https://www./articles/nrm.2017.125 -End- |
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