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多年来，临床医生们一直在探索通过联合用药提高免疫应答，从而让更多治疗无效的患者产生应答。毕竟像 “O 药” 和 “K 药” 等免疫检查点抑制剂的有效率还不到 70%。 汝之 “粪菌”，癌之 “良药”。近年来突破性的医学进展粪菌移植 (fecal microbiota transplantation, FMT) 为科研人员寻找有效的联合疗法提供了新思路。 时隔不到两个月，Science 接连刊登两篇文章，共同验证粪菌移植联合免疫疗法药物是否可以提高肿瘤免疫应答。 “我们对肠道菌群这一人体'第二基因组’的了解仍然在初级阶段，FMT 作为临床上最安全有效的菌群干预手段，可能在未来的一段时间内都将是菌群制药在临床应用上最为广泛的方向。随着更多肿瘤免疫领域的人体研究进展，以 FMT 为基础的治疗方案有望进入常规治疗手段，使更多患者获益。” 国内第一家肠道微生物 AI 制药公司未知君创始人谭验对生辉说。 粪菌对肿瘤的系统性影响 “我们想知道微生物组的力量，而一些强有力的粪菌移植临床数据可能会对这一领域产生重大影响。” 美国帕克癌症免疫治疗研究所研发副总裁 Lisa Butterfield 说。 在最近的一篇研究中，来自匹兹堡大学希尔曼癌症中心和美国国立癌症研究所 (NCI) 的医生们尝试把 7 位对检查点抑制剂有反应的人的粪菌移植到 16 位没有反应的皮肤癌患者身上。 报告结果称，有 40% 的接受了粪菌移植的患者开始对 “K 药” 有了反应，也就是说他们的癌症不再扩散，或者肿瘤明显缩小或者消失。 （来源：该论文） “这项研究与两个月前发表的一项同样将 FMT 用于晚期转移性黑色素瘤的 PD-1 免疫抑制剂治疗的研究，共同证明了 FMT 能够提高癌症病人的免疫应答，且安全无不良副作用。这一发现为如何提高免疫治疗应答率提供了全新的思路，具有极高的临床应用价值。” 谭验说。 他认为，这项研究一定程度上验证了近年来的研究成果，为机制的摸索提供了方向。其中一些关键性的结论，如与免疫应答相关的细菌和代谢物，与未知君自身的研究和发现也存在一定的一致性。这说明肠道菌群对肿瘤免疫应答的影响是系统性的、跨肿瘤的，因此应用前景广阔。 人类的免疫力是一个非常复杂的系统，系统对肿瘤、感染或者药物的反应长程化学途径和级联作用的结果。 这项研究几乎确定了一些有益的微生物群体。不过这些微生物为什么、是如何影响患者对免疫检查点抑制剂的反应的机制尚不完全清楚。 该论文的第一作者、希尔曼癌症中心的血液肿瘤学家 Diwakar Davar 也认为，微生物群发挥关键作用的可能不是药物本身的效果，而是免疫系统的整体状态。 他们发现经过粪菌移植后，患者的某些细胞因子的水平发生了变化，有可能是微生物产生的某些物质与一些免疫细胞发生了相互作用，改变了免疫细胞的行为，并开始攻击肿瘤。 因此，研究人员还需要更多进一步的研究，探索出微生物产生的或者分解出的哪些化学物质发挥了作用，以及是如何影响免疫细胞的。 微生物组学将会是一个万亿级市场 除了未知君等公司的关注之外，该研究也一定会引起 Seres,Evelo,Vedanta, 和 4D Pharma 这类正在研究微生物组疗法的公司的注意。 根据企业研究公司 Sentieo 的数据，成立于 2010 年、由 Flagship VentureLabs 孵化的 Seres，早在 2017 年就曾公开过其免疫肿瘤项目 SER-401。该项目正在验证一些特定的菌群，目前该项目正处在 Ib 阶段。 同样来自 Flagship VentureLabs 的 Evelo 也计划用微生物治疗癌症。 Evelo 的研究人员认为，微生物在肿瘤的治疗中起作用有两个原因，一是微生物可以直接杀死肿瘤细胞；二是特定的微生物可以扰乱肿瘤的微环境，给免疫细胞攻击肿瘤细胞扫除了障碍。 Evelo 目前正在进行药物的临床前实验，但是他们拒绝透露具体的临床时间。 此外，英国的 4D Pharma 也和默克合作进行了 “K 药” 的联合试验。4D Pharma 是一家专注于活体生物的综合性微生物组公司，主要研究和利用细菌功能来生产创新型药物。 图 | 4D Pharma 与同类公司比较（来源：4D Pharma） 微生物的未来市场容量大，增速快。上海交通大学生命科学技术学院微生物学特聘教授、美国微生物科学院院士赵立平教授表示，微生物组学将会是一个万亿级别的市场。 中山大学还专门成立了高校微生态大湾区联盟，专注于微生态和健康研究，并正在与深圳市政府建立一个微生物与健康的研究平台。 中山大学副校长兰平曾表示，粪菌移植是极有市场前景的一个方向，主要有以下几个原因：一是肠道微生物与众多疾病相关，包括肠道疾病、神经系统疾病等，甚至与长寿相关；二是其在 FMT、粪菌移植，以及益生菌吃法等方面应用广泛；三是每种微生物具有不同的靶向性，今后细菌也可以做一些微生物装饰之类的变化；四是不同来源的微生物可能也需要有效的递送工具。 至于国内何时会有粪菌移植的产品上市，和度生物医药 (上海) 有限公司 CEO 向斌认为，从整个微生物的角度，这个领域其实才刚刚开始，美国现在已经把产品推进 III 期临床，进度相当不错。中国比美国晚了至少五年。 也有业内人士认为，探讨肠道微生物前景需要区分产品，如果是像益生菌等商品，最重要的问题是成本可及性；如果是临床新药、新疗法，不仅需要解决技术问题，还要考虑监管、临床疗效以及审批。以活菌移植为例，不仅仅需要考虑技术和临床疗效，这是一个系统性的问题，需要考虑一套移植开发体系。 |
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