美东时间 2 月 16 日，全球基因治疗领跑者蓝鸟 bluebird bio, Inc.（Nasdaq: BLUE，以下简称为 “蓝鸟”）宣布紧急叫停其在研基因疗法 LentiGlobin 用于治疗镰状细胞疾病的 2 项临床试验，原因是之前接受该基因疗法的患者出现了非预期严重不良反应（SUSAR），包括急性髓系白血病（AML）。官方通稿指出，蓝鸟上周收到了一名患者接受 LentiGlobin 疗法后被诊断出 AML 的报告，该公司正在调查患者出现 AML 的原因，以确定是否与该基因疗法的递送工具 ——BB305 慢病毒载体相关；此外，蓝鸟还收到了另外一名患者出现骨髓增生异常综合征（MDS）症状的报告，该案例目前也处于调查阶段。消息一出，该公司股票随之下跌 32％，跌至每股约 31 美元，据悉这是蓝鸟自 2014 年以来股票的最低值。 当下，基因治疗的载体主要包括非病毒载体和病毒载体。非病毒载体主要包括脂质体、纳米载体、外泌体等，而病毒载体主要包括腺病毒载体、腺相关病毒载体（AAV）、逆转录病毒以及慢病毒载体等。在基因治疗领域，Spark 和蓝鸟是当之无愧的两大明星公司，这两家公司分别代表了 AAV 载体技术平台和慢病毒载体技术平台的行业前沿水平。本次暂停的基因疗法 LentiGlobin 选用的递送工具是 BB305 慢病毒载体，该疗法利用慢病毒对从患者自体提取的干细胞进行工程化改造，将慢病毒与靶细胞的基因组整合在一起，再将其注入人体以产生抗镰状血红蛋白。蓝鸟表示正在评估 BB305 与受试者出现的急性髓系白血病之间是否存在关系。病毒载体可能是基因治疗中受试者患上癌症的 “重大嫌疑人”，因为它们与细胞基因组之间的相互作用会引发意外基因突变。蓝鸟首席执行官 Nick Leschly 承认该递送载体可能是罪魁祸首。蓝鸟已经在 AML 患者的癌细胞中检测到了该载体的序列。目前尚不清楚该载体是该疾病的诱因还是细胞癌变的工具。他补充说：“这个问题是蓝鸟现在正在进行研究工作的核心。”蓝鸟正试图确定该慢病毒载体整合到细胞基因组中的位置，目的是比对与引发患者患癌的基因。蓝鸟首席科学官 Phillip Gregory 表示，该公司还将检查该载体是否影响基因表达。 在周二的电话会议上，蓝鸟提供了几种可能的解释，指出镰状细胞疾病患者可能发生自发性基因突变和血液癌的机率更高。蓝鸟方面还指出，急性髓系白血病和骨髓增生异常综合症（MDS）也可能是化疗导致的，因为接受基因疗法之前需要利用化疗手段为其做好注射准备。早期 MDS 病例由独立数据监测委员会确定，可能与 LentiGlobin 关系不大。此外，截止目前蓝鸟尚未收到已上市基因疗法 Zynteglo 引发血液肿瘤的案例报告，但是由于 Zynteglo 使用了相同的慢病毒载体 BB305，蓝鸟决定在 AML 案列评估期间暂停已上市基因疗法 betibeglogene autotemcel（ZyntegloTM）的销售。Zynteglo 是一种一次性的基因治疗方法，2019 年 6 月，欧洲药品管理局（EMA）批准其上市，用于治疗输血依赖性 β- 地中海贫血（TDT），售价高达 177 万美元，是全球第二贵的基因疗法药物。患者出现癌症病变是否与慢病毒载体相关？具体结论还有待进一步的研究调查。
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