阿尔茨海默病（AD）治疗或将拨云见日，迎来新希望。日前，礼来（Eli Lilly，NYSE：LLY）在国际阿尔茨海默病与帕金森病大会（International Conference on Alzheimer’s & Parkinson Diseases）公布了其在研 AD 单抗 donanemab 在临床试验 II 期试验数据，并发表在《新英格兰杂志》上。II 期临床数据显示，donanemab 在 II 期临床试验中达到了主要终点。据悉，这是第一次用于减缓阿尔茨海默病患者状药物在临床 II 期研究中取得积极的结果。次要终点数据分析显示，接受 donanemab 治疗的患者持续减缓认知和功能下降，但是 131 名接受该药治疗受试者的病情并未改善。此外，预定的探索性分析显示，donanemab 减缓了阿尔茨海默病患者大脑关键区域 tau 蛋白的积累。 礼来首席科学官 Daniel Skovronsky 在一份新闻稿中指出，“II 期临床次要分析数据显示，donanemab 持续减缓了患者的认知和功能下降，所有次要终点范围均介于 20％至 40％之间。”得出 donanemab 的主要终点和次要终点结果基于一项称之为 TRAILBLAZER-ALZ（NCT03367403）的临床试验。这是一项随机、安慰剂对照、双盲、多中心的研究，旨在评估 donanemab 在早期症状性阿尔茨海默病患者中的安全性、耐受性和疗效。这项研究的主要终点是 AD 综合评分量表（iADRS）从基线到 76 周的变化，关键次要终点包括从基线到 76 周 AD 评估量表 - 认知子量表的变化、临床痴呆评定量表 (CDR-SB) 评分、简易精神状态量表（MMSE）等。具体来讲，在这项研究中，共有 272 名早期 AD 受试者入组随机接受 donanemab 或者安慰剂治疗，评估方法是采用整合阿尔茨海默病评定量表（iADRS）进行评估，iADRS 是一种认知能力和日常生活能力的综合测量方法。接受 donanemab76 周后，接受 donanemab 组相对于基线组的变化为 - 6.86，而安慰剂为 - 10.06，与安慰剂组相比，早期阿尔茨海默病受试者的 iADRS 下降速度减缓了 32%（p=0.04），达到了主要终点。（注：P＜0.05 为差异，具有统计学意义；iADRS 范围从 0 到 144，得分越低，说明认知和功能障碍越大。）“这是一项成功的研究，是针对阿尔茨海默病开发缓解药物中第一个成功研究。这项研究达到了主要预定目标，这是以前从未见过的。”Skovronsky 说。不过，在《新英格兰杂志》摘要中，关键次要终点 CDR-SB 评分没有实质性差异。另外，MMSE 也不具有统计学意义。donanemab 的安全性数据与临床 I 期数据一致，26.7% 的受试者出现淀粉样蛋白相关影像学异常水肿 / 渗出 (ARIA-E) 不良事件。其他不良反应还包括微出血（7.6％）、恶心（10.7％）、输注相关反应（IRR）（7.6％），另外 2.3％的受试者出现了超敏反应。此前，礼来、辉瑞、罗氏、默克靶向 Aβ 样淀粉蛋白治疗阿尔茨海默病的药物均以失败告终，那 donanemab 能否成为破局，成为第一个成功靶向 Aβ 样淀粉蛋白的药物？Skovronsky 在一份声明中说：“我们对 TRAILBLAZER-ALZ 研究的结果充满信心。临床和生物标志物结果表明了 donanemab 具有长期改善阿尔茨海默病的潜力。”donanemab 是一款靶向 β 淀粉样蛋白单克隆抗体疗法，靶向 Aβ 的特定形式 —— 即 N 端第 3 位焦谷氨酸化的 Aβ（N3pG-Aβ），而 N3pG-Aβ 是当前备受关注的 AD 治疗靶点。它与渤健之前提交 NDA 的在研药 aducanumab 作用机制类似。Skovronsky 指出，有理由认为 donanemab 可能治疗效果更好。donanemab 靶向脑内斑块中的淀粉样蛋白，而不仅仅是在大脑周围漂浮的淀粉样蛋白，并清除斑块。对于 68％ 的患者而言，18 个月后，患者淀粉样蛋白水平呈阴性。在试验中，礼来公司甚至在患者淀粉样蛋白水平恢复正常后，停止使用这种药物。但是，当被问及是否有可能基于这些数据向 FDA 提交文件时，Skovronsky 说他无法推测。但是他重申，他和礼来认为，在更大型的研究中复制这一结果更为重要。据了解，礼来已经开启了另外一项针对 donanemab 的研究。
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