接受分子靶向药物以及免疫检查点抑制剂治疗患者药物相关性肺炎的胸部CT诊断和临床管理

美国弗莱施纳学会（Fleischner Society）是一个国际性的、多学科的胸部放射医学学会，致力于胸部疾病的诊断和治疗。2021年1月，弗莱施纳学会在《Radiology》上发布了关于接受分子靶向药物以及免疫检查点抑制剂治疗患者药物相关性肺炎的胸部CT诊断和临床管理的意见书（DOI:10.1148/radiol.2021203427）。

药物相关性肺炎的影像学特征

大多数药物相关性肺炎通过常规随访CT诊断发现，具有多种组织学类型和不同的CT影像特征。

※特发性间质性肺炎（NISP）模式

特发性间质性肺炎（NISP）模式表现为斑片状或弥漫性磨玻璃影，一般主要分布在肺野周围和下肺区,而且双侧对称。随着病情进展，出现肺间质纤维化改变，包括网状，牵拉性支气管扩张和周边受累。临床报道见于服用吉非替尼和厄洛替尼的患者。有些患者主要分布于支气管周围血管，见图2。

※机化性肺炎（OP）模式

机化性肺炎（OP）模式表现为双肺斑片影,以肺野周围及支气管血管束周围分布为主。可能表现为反晕征（病灶中心呈磨玻璃样密度影，周围表现为环状或新月形高密度条带）。临床报道见于使用EGFR抑制剂(图1)，免疫检查点抑制剂（图3）和mTOR抑制剂的患者（图4）。

※过敏性肺炎（HP）模式

过敏性肺炎（HP）模式表现为多发边界不清的小叶中心结节，或伴有双侧磨玻璃影，或伴有马赛克征（异常透光区和斑片状的磨玻璃密度影镶嵌存在），见图5。

临床报道见于使用EGFR抑制剂，免疫检查点抑制剂和mTOR抑制剂的患者。

※弥漫性肺泡损伤（DAD）模式

弥漫性肺泡损伤（DAD）模式表现为双侧弥漫性磨玻璃影，伴有气腔实变和牵拉性支气管扩张，随病情进程（渗出期，增生期和纤维化期）而变化，见图6。

临床报道见于使用EGFR抑制剂，免疫检查点抑制剂和ALK抑制剂的患者，可能导致严重的不良后果。

※单纯性肺嗜酸粒细胞浸润症（Simple PEo）模式

单纯性肺嗜酸粒细胞浸润症（Simple PEo）模式表现为单侧或双侧肺多处不连续的实变或磨玻璃影，一般症状轻微，病程呈自限性，预后良好。

临床报道见于使用奥希替尼的患者，见图7。

靶向药物

※EGFR抑制剂
近期的一项meta分析，15713例接受EGFR抑制剂治疗的NSCLC患者，发生药物相关性肺炎的比例为1.12%，3级以上0.61%，5级0.20%。

日本患者的发生比例显著更高，所有级别4.77% vs 0.55%，3级以上2.49% vs 0.37%，5级1.00% vs 0.18%。

类型包括特发性间质性肺炎（NISP）模式，机化性肺炎（OP）模式，弥漫性肺泡损伤（DAD）模式和过敏性肺炎（HP）模式。

接受奥希替尼治疗的NSCLC患者发生一过性无症状肺部磨玻璃影（transient asymptomatic pulmonary opacities）的比例高达20%，CT影像特征多数如单纯性肺嗜酸粒细胞浸润症（Simple PEo）模式，见图8。这一类属于不良事件通用术语标准(CTCAE)中的1级肺炎，相对其它患者，无进展生存期和总生存期更长。

※ALK抑制剂

近期的一项meta分析，2261例接受ALK抑制剂治疗的NSCLC患者，发生药物相关性肺炎的比例为2.14%，3级以上1.33%，5级0.22%。

类似EGFR，日本患者的发生比例显著更高，所有级别6.25% vs 1.14%，.31% vs 0.39%。

年龄≥55岁，PS评分≥2，吸烟史，间质性肺炎史和胸水是克唑替尼相关肺炎的高危因素。

※m-TOR抑制剂

m-TOR抑制剂如坦罗莫司和依维莫司导致的药物相关性肺炎比例很高（29-44%），主要类型有特发性间质性肺炎（NISP）模式，机化性肺炎（OP）模式和过敏性肺炎（HP）模式。

※CD20单抗
一项包括20个利妥昔单抗临床试验的回顾性研究，共121例药物相关性肺炎，其中15%为致命的弥漫性肺泡损伤。

※免疫检查点抑制剂

一项meta分析，4496例接受PD-1抑制剂单药治疗的实体瘤患者，发生药物相关性肺炎的比例为2.7%，3级以上0.8%，NSCLC和肾癌患者的发生比例高于黑色素瘤患者。另一项meta分析显示，接受PD-1抑制剂单药治疗的NSCLC患者发生药物相关性肺炎的比例显著高于PD-L1抑制剂，3.6% vs 1.3%。高龄男性吸烟患者，哮喘或慢性阻塞性肺疾病和胸部放疗史是发生药物相关性肺炎的高危因素。

免疫检查点抑制剂导致的药物相关性肺炎最常见的类型为机化性肺炎（OP）模式，其次为特发性间质性肺炎（NISP）模式，过敏性肺炎（HP）模式和弥漫性肺泡损伤（DAD）模式。

根据不良事件通用术语标准(CTCAE)中的肺炎严重级别，弥漫性肺泡损伤（DAD）模式等级最高，其次是机化性肺炎（OP）模式，特发性间质性肺炎（NISP）模式和过敏性肺炎（HP）模式一般为低级别。

病理分析

※应该记录哪些组织学特征？

肺活检对间质性肺炎的评估应参照美国胸科学会／欧洲呼吸学会关于特发性间质性肺炎的国际多学科分类标准，包括细胞性和纤维化特发性间质性肺炎，普通间质性肺炎，机化性肺炎（包括急性纤维蛋白亚型），淋巴性间质性肺炎，弥漫性肺泡损伤，支气管炎症改变（包括过敏性肺炎）和非干酪化肉芽肿。

应排除类似间质性肺炎或与之共存的弥漫性恶性浸润。根据形态特征和临床情况，检查细菌，真菌，分枝杆菌和病毒感染。

※哪些组织学特征提示药物相关性肺炎？
主要的组织学特征为细胞性和或纤维化特发性间质性肺炎，机化性肺炎，过敏性肺炎，弥漫性肺泡损伤和单纯性肺嗜酸粒细胞浸润症。

※支气管肺泡灌洗液分析
支气管肺泡灌洗液分析可以帮助诊断感染。支气管肺泡灌洗液中淋巴细胞、中性粒细胞和嗜酸性粒细胞数量升高提示可能发生药物相关性肺炎，尤其是单纯性肺嗜酸粒细胞浸润症模式。支气管肺泡灌洗液分析特异性不强，因为感染和炎症情况下，也可能有类似结果。

诊断标准建议

（a）CT或其它胸部影像发现新的肺部磨玻璃影，通常为双侧非节段性分布；
（b）开始一种系统治疗药物之后发生；
（c）排除其它肺部疾病，见表3。

管理

通常情况下，药物相关性肺炎对肺部造成严重损伤，可逆性低，甚至是永久性损害（如纤维化）。早期诊断和停用病源药物有助于药物相关性肺炎的预后。

糖皮质激素是最常用治疗药物相关性肺炎（尤其是3-4级）的药物，然而并没有临床实验数据，仅基于回顾性研究和医生的专业判断使用。可能需要吸氧，无创或有创机械通气支持。

NCCN,ASCO和ESMO等指南建议在免疫治疗时，如果发生任意级别的药物相关性肺炎，则停药（如果是3-4级，则永久停药），并对2级以上使用糖皮质激素治疗。如果糖皮质激素治疗2天后仍无改善，也可考虑应用英夫利昔单抗，麦考酚酸酯或静脉注射免疫球蛋白。

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