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三阴性乳腺癌长久以来因其糟糕的预后和尚未满足的临床需求成为肿瘤学界关注的焦点，诸多围绕其展开的研究都期以改进现有疗法，或开发更优的治疗方案。近期，发表在《美国医学会杂志（JAMA）》上一篇名为Adjuvant Capecitabine in Triple-Negative Breast Cancer：New Strategies for Tailoring Treatment Recommendations的文章对既往相关研究（主要是SYSUCC-001研究和CREATE-X研究）进行了总结，并指出卡培他滨作为辅助疗法，或可为三阴性乳腺癌的治疗提供新策略。【肿瘤资讯】紧追前沿热点，为您解读在卡培他滨三阴性乳腺癌辅助治疗中的应用。 卡培他滨加入三阴乳腺癌治疗的早期尝试收效甚微 三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）是雌激素受体（estrogen receptor，ER）、孕激素受体（progesterone receptor，PR）和酪氨酸激酶受体2（ERBB2）均为阴性的乳腺癌分型，约占乳腺癌群体的15%，与易于复发和不良预后密切相关。针对三阴性乳腺癌的多学科综合治疗一直以来都旨在预防肿瘤的复发并提高患者的长期生存率。 针对TNBC患者的传统治疗大多采用包括蒽环类、烷基类和紫杉类三种药物的化疗方案。通常情况下，化疗都被作为手术之后的辅助治疗。但对于Ⅱ期或Ⅲ期的TNBC患者，则应将术前或新辅助化疗作为首选，以减少乳房和腋下肿瘤，达到手术降期、减少广泛手术的目的。此外，诱导治疗的反应程度也可以作为个体化、预后指标，指导后续治疗。 作为一种口服的抗代谢物化疗制剂，卡培他滨能够在体内转化为氟尿嘧啶（5-FU），发挥抗肿瘤效应，现已作为结直肠癌等多种实体瘤的治疗药物。早前，有多项研究探索了卡培他滨加入TNBC标准化疗方案的效果，期以改善传统治疗，但似乎都折戟而归。首先是在标准的蒽环类、烷基化类和紫杉类化疗方案上“配搭”卡培他滨的尝试未能取得预期效果，尽管标准化疗联合卡培他滨能够降低TNBC人群的复发风险，但总体生存期并未见改善，同时还带来了显著加剧的治疗相关副反应。而在标准化疗方案后加入卡培他滨的策略所取得的效果也不尽人意，纳入876名受试者的GEICAM 2003-11/CIBOMA 2004-01研究证实，标准辅助化疗后续的卡培他滨治疗并不能防止三阴性乳腺癌的复发。 既往的失败令学界对于卡培他滨能否以及如何加入TNBC治疗产生疑虑，直到近期几项临床研究对治疗方案作出的创新取得成效，才让卡培他滨再次进入TNBC治疗新策略的考虑范畴。 SYSUCC-001研究：“节拍化疗”打开卡培他滨治疗TNBC新局面 中山大学肿瘤防治中心的袁中玉教授和王曦教授领衔的SYSUCC-001研究入选了2020年的ASCO口头报告，并于JAMA杂志上发表。该研究首度提出针对TNBC的节拍化疗概念，被认为可能改变TNBC治疗的临床实践。 SYSUCC-001研究对完成标准治疗的TNBC患者进行一年不间断、低剂量的卡培他滨治疗。在既往临床试验中，多采取14天连续高剂量卡培他滨 7天间断治疗的周期给药方案，并通常进行6个以上周期的治疗。在SYSUCC-001研究中，卡培他滨的使用量为通常采取的每日常规剂量的一半（约1000 mg，每日两次），且治疗频次为每日给药，持续一年。 SYSUCC-001研究的结果证实，节拍化疗模式大大减少了5年复发风险。在56.5个月的中位随访期间，卡培他滨治疗组的5年无病生存（disease-free survival，DFS）率明显优于未接受额外治疗的对照组（82.8% vs. 73%，HR 0.63，95% CI，0.42-0.95），绝对获益达到了10%。总生存（OS）方面卡培他滨治疗组也具有一定的优势（但无统计学显著性），预估5年生存率可达85.5%，对照组则为81.3%（HR 0.75 ，95% CI，0.47-1.19）。这些临床获益还能够进一步扩展到淋巴结阴性的患者（n = 268），这一群体被认为比淋巴结受累的女性有更低的基线风险。至于安全性，与传统卡培他滨给药相比，节拍治疗方案导致的疲劳、低血计数、粘膜炎、腹泻和手足综合征等不良反应也更少。 CREATE-X研究：针对残余病灶的术后卡培他滨辅助治疗 在日韩开展的Ⅲ期临床研究CREATE-X纳入了910例既往进行过标准化疗方案的乳腺癌患者，这些患者此前已经接受过术前新辅助化疗，但未达到部分缓解，且术后仍有残余病灶。研究者对这些患者中，HER2阴性、存在残余病灶的人群采用后续6～8个周期的辅助卡培他滨治疗进行巩固。结果显示，HER2阴性、存在残余病灶的人群在接受卡培他滨额外治疗后，5年DFS率和OS率均得到提高（74.1% vs. 67.7%；89.2% vs. 83.3%）；分层分析显示，286名TNBC病例中，卡培他滨组对比对照组的5年DFS率和OS率同样有显著提高（70% vs. 56%；78.8% vs. 70.3%）。 液体活检：监测微小转移性肿瘤病灶，优化辅助治疗 SYSUCC-001研究取得的喜人结果表明，在标准化疗方案之外加入卡培他滨可以帮助TNBC患者获得更好的长期疗效；CREATE-X研究也为术后清除残余病灶的卡培他滨方案提供了成功范例。然而，这些结果也引发了一些值得思考的问题，譬如：如何筛选出最适合治疗的患者？何种卡培他滨给药方案才最优？诸如此类的问题仍需要后续研究进一步探索。 从原理上说，新辅助全身治疗的目的是消除从原发肿瘤扩散而来的微小转移性肿瘤病灶（minimal residual disease，MRD），这类病灶即使进行了手术和局部放疗也可能持续存在，并与肿瘤的复发密切相关。识别、评估并针对性地治疗这些存在MRD的患者，成为了筛选辅助治疗获益人群的重要思路。 采用高灵敏度的诊断测试，特别是通过基于血液的“液体活检”，通过对微小而持续的肿瘤负荷进行侦测或能够实时判断MRD的存在，为个体患者提供辅助治疗的决策指导。循环肿瘤细胞（circulating tumor cell，CTC）和循环肿瘤DNA （circulating tumor DNA，ctDNA）检测都被认为是可行的方法。已有研究证实，接受了术前系统治疗以及手术的TNBC患者若存在CTC，则预后较差；虽然FDA批准了CTC检测作为预后判断的方法之一，但其对早期病例的灵敏度差强人意。通过ctDNA检测MRD的方法尽管尚处于临床开发早期阶段，但其在检测灵敏度方面已经显示出令人鼓舞的效果；既往研究分别对ctDNA的存在以及持续性与复发紧密相关作出了佐证，目前ctDNA已被用于大规模的前瞻性研究（NCT04434040和NCT02101385），以确定早期三阴性乳腺癌患者是否需要额外的、有望治愈的癌症治疗。 总结：卡培他滨精准治疗有待走向个性化 随着新的MRD检测方法陆续被开发出来，可能需要额外治疗的TNBC群体将能更精确地被筛选出来，从而接受标准的新/辅助化疗之外的卡培他滨治疗，而临床医生则需要作出最佳决策，以最好地利用卡培他滨。 SYSUCC-001研究证实了标准化疗方案后添加连续低剂量卡培他滨的可行性，CREATE-X研究则提供了风险分层和生存获益的参考，二者都为额外治疗的给药方案打开了新思路。在临床上，肿瘤反应的程度或可用于指导卡培他滨的用药推荐，目前正在进行的研究尝试使用分子诊断法来检测残留风险的标记物，有望通过个体检测结果为每个患者提供更个性化的治疗决策。 Parsons HA, Burstein HJ. Adjuvant Capecitabine in Triple-Negative Breast Cancer: New Strategies for Tailoring Treatment Recommendations.[J] .JAMA, 2020. 排版编辑：Edita |
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