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李 伟1 张 洪2 综述 肖德明1 审校 (1.暨南大学医学院附属二院骨关节科,深圳,广东,518020; 2.深圳市第二人民医院骨科,深圳,广东,518020) 摘要: 由于年龄，外力增大,营养缺乏或异常,激素分泌紊乱等病因导致的机体对力学刺激适应不良而引起的疾病，称为应力适应不良性疾病，包括骨质疏松，骨关节炎，血管钙化等难点疾病。这个定义将以一个新的角度对这些疾病进行认识和分类，也会从预防和治疗上开拓这些疾病新的视野。北京大学深圳医院运动医学科李伟 关键词：应力；适应不良；疾病；骨质疏松；骨关节炎；血管钙化 The maladaptive disease to stress Li Wei, Zhang Hong, Xiao De-ming, (1.Department of Orthopaedics, The 2nd Affiliated Hospital of Medical College of Jinan University, Shenzhen, Guangdong 518020,P.R.China;2. Department of Orthopaedics, The 2nd People's Hospital of Shenzhen, Shenzhen, Guangdong 518020,P.R.China.) Abstract: The disease is caused by the body which is maladaptive to stimulus of stress due to the age, increased mechanical load, lack or abnormal of nutrition, disorganized secretion of the hormone and so on , which is called the maladaptive disease to stress,including osteoporoses， osteoarthritis，atherosclerosis and other difficulty in medicine. The definition can help us understand and classify these disease with a new view, which also open new field in prevention and treatment in these disease. Key words: stress；disease；osteoporoses；osteoarthritis；atherosclerosis 人与自然物理世界关系密切，如光明与黑暗的光学刺激，声音大小的声学刺激，温度高低的热学刺激等，构成人体之外有益或有害的物理环境，有些物理刺激人可以有意识地避免，如光。但人受到重力和血管压力的物理刺激是人几乎不可避免的，它是人一生所持续的刺激，也构成一个人正常生理过程中一个不可缺少的因素。 人从海洋到陆地，从无脊椎动物到脊椎动物,从爬行到直立，其中最大的变化是从一个软体动物到一个可以承受重力的动物，从一个缓慢的动物到快速运动的动物（如骨的负荷主要源于肌肉的主动收缩,而不是体重；心血管在运动时受到的压力是平常的几倍等）。这些变化是生物在进化中对越来越大的应力刺激逐渐适应的一个过程，在人有着特殊的生理生化特点。 然而，随着年龄的增长、外力增加、营养缺乏或异常、激素分泌紊乱等病因导致的机体对力学刺激适应不良，由此而引起的疾病称为应力适应不良性疾病，包括骨质疏松症（osteoporoses，OP），骨关节炎（osteoarthritis，OA），血管钙化(atherosclerosis, AS)等疾病，它具有的特点:(1)原发性，虽然也有继发性，但大多是机体自身的调节引进；(2)与力学有关，尤其是涉及骨科,因为骨骼结构是机体承力的主要组织，还有心血管系统的血压，它们都是一种持续性压力；(3)调节失衡，都有一个代偿期和失代偿期，最后调节失衡，向病理过程发生不可逆地转变，并形成病理性的恶性循环，形成疾病。 对它的研究将引起对应力适应新的研究，它将为预防和治疗应力适应不良性疾病开辟新的视野。其意义表现在：(1)对力学这一物理因素作为病因有了新的认识,以往的病因多为生物性的,如营养,免疫,微生物等,而对力更多是创伤的理解,而应力适应不良性疾病的分类将把它看作成一种疾病，它有着疾病的病理过程；(2)在诊断中不仅注重对应力适应不良的组织基础的认识,也注重对疾病过程中产生的酶和细胞因子等指标的认识;(3)在治疗上不仅对症治疗,更要对因治疗（细胞角度）,从打断形成疾病细胞因子的恶性循环入手来治疗疾病;(4)医学的发展不仅要治疗人的疾病,更要改善人的机体功能,提高人的适应能力,预防疾病的发生,从而提高人的生活质量;(5)对此疾病的认识,可将力学深入到细胞层面,从症状深入疾病机理，从更深层去理解这些难点。 1 应力适应的组织结构及适应机制 1.1应力的特点: 应力在人体是复杂的，按作用方式分可分为静态的和动态的，动态涉及因素颇多,包括频率,幅度、方向及持续时间等，动压影响远远超过缓慢进展的静压；按作用时间可分为持续性应力和间歇性应力；按力的类型分张力、压力、剪切力，流体压力等等；按其来源主要来自体重，肌肉收缩，液压等。 1.2 应力的适应是人体调节自身组织对人受到外界力量地承受，及对外界需要的应力能够反应。其生理的基础是应力细胞和应力基质组成应力组织结构，在应力细胞中有骨细胞、成骨细胞、破骨细胞、软骨细胞、成纤维细胞、平滑肌细胞等。在应力基质上有：骨、软骨、弹性纤维、韧带、肌肉、肌腱等。对于应力细胞和应力组织仍在研究中。 人体通过神经体液的调节来协调力在全身的平衡,当然最重要的还是人体存在适应力的组织结构，在应力组织结构中，力与应力基质，应力基质与应力细胞，应力细胞与全身体液环境的关系是互动的，共同维修机体在力学的物理环境中适应。适应不仅是人对抗物理环境的一种方式，也是维持人正常生理的条件之一。 由于应力基质是机体直接适应力的结构，它是人体与力之间的连接点,我们将从它的角度来认识人体对力的适应，其中最有代表的是骨，软骨，和弹性纤维，表现如下： 1.2.1 骨 骨是由胶原蛋白和非胶原蛋白所组成的羟磷灰石结晶。成骨胶原由成骨细胞分泌到细胞间隙，矿化后形成骨的微结构。骨的微结构包含小梁粗细、密度、空间排列及小梁间的连接等因素，特别是连接性骨小梁的数量和力学构筑对骨的承载能力具有重要意义。胶原蛋白使骨骼具有韧性，基质的矿化使骨骼具备了硬度，骨基质矿盐含量决定了骨的刚度和弹性。松质骨强度的30-40%、硬度20-40%取决于骨基质矿化质量。 生长发育的早期，骨骼对应力负荷最敏感，骨骼通过改变形态、体积与结构完成骨的构建，对应力作出反应以适应负荷的需要。其机制是负荷使骨产生应变,应变的大小在骨表面上分布不同。骨细胞可探测周围应变的大小,并根据应变的不同,反馈调整骨局部的强度及骨量,使骨局部具有足够的骨量和适宜的材料特性,以满足局部功能负荷的要求[1]。这个过程中，骨形态及其三维空间的构建受到生物学和力学法则的调控，符合Wolff定律。 1.2.2 软骨 软骨对力学的适应主要与细胞外基质(extracellular matrix, ECM)中的蛋白聚糖（proteoglycan，PG）和II型胶原纤维构成的蛋白聚糖聚合物(aggrecan)有关。蛋白聚糖聚合物由透明质酸(hyaluronic, HA)、PG单体和连接蛋白共同组成的一种结构庞大的聚集体，其中含有少量的电解质和可溶性的有机分子。PG具有伸展的结构(60nm) ,使其在组织中占据较大空间,在生理PH值上有很高的电负荷（主要是Na+）,并结合了大量水分子。与呈非溶解状态的胶原纤维形成一个交联的网络结构，具有较大的刚性，作为支架使软骨呈一定的形状。游离的PG单体由HA固定于胶原纤维网之间,由于PG浓度很高,在胶原骨架之间形成了水合性极强的粘稠胶体,使软骨坚硬而富于弹性。PG单体由核心蛋白和葡糖氨基聚糖（glycosaminoglycan，GAG）侧链（主要由硫酸角质素和硫酸软骨素组成）共价连接而成, GAG占PG相对分子质量的90%以上,是PG的决定性功能基团，PG单体再与HA非共价连接形成聚集体，能使组织抵抗张力和剪切力。 软骨细胞及细胞外基质形成的软骨组织是其生物力学的形态学基础。应力正是改变这种形态学基础，通过信号通道最终将应力的刺激信号传向细胞内，直到细胞核内，细胞对应力的刺激引起了代谢的变化，进而使细胞外基质发生改变，通过细胞外基质来增强对抗应力的能力[2]。 1.2.3 动脉壁和弹性纤维 动脉壁是一个有序的层状结构,分为内膜,中膜及外膜。内膜覆有光滑扁平内皮细胞，内皮下层有个别平滑肌细胞及胞外基质。在内、外膜之间为以平滑肌为主以及弹力纤维构成的肌性中膜(肌型动脉),如冠状动脉(冠脉)；或是有较多的弹力纤维构成弹力型动脉,如主动脉。在内膜与中膜、中膜与外膜之间分别有内外弹力板为界。 血管的适应与压力超载关系密切, 在压力超载状态下，血管壁张力的持续增强可直接刺激血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cell, VSMC)的肥大、增殖。血液动力学的剪切力是血管重塑和动脉硬化最主要的决定因素，内皮细胞通过内向性调整钾通道的激活和超极化,感知剪切应力的变化,而后激活磷酸肌醇的代谢,促进细胞内钙离子积聚,从而使血管局部活性物质,如一氧化氮、转化生长因子-β、血小板源生长因子、组织纤溶酶原活化因子和内皮素等局部因子的释放,参与血管重构,以保持切应力在原有水平不变［3］。大量试验证明[4],运动能使血管剪切力增加,NO合成酶(NOS)活性增强,并能使NOS的信使核糖核酸(ｍRNA)表达增加2～3倍,表明细胞自身功能的调整。最新研究显示内皮细胞对剪切力的主要反应还有病灶的粘附、细胞骨架结构和基因表达的改变。同时还显示小GTP激活酶 Rac的活化,它对基因表达和提供剪切力导致细胞排列的空间信息上非常重要。而且体外实验表明, 生理水平的血流剪切应力（1.5及3N/ｍ2的剪切应力）能够抑制内皮细胞的凋亡[5],其机制可能是生理水平剪切应力能够明显诱导内皮细胞产生人类凋亡蛋白2抑制因子(human inhibitor of apoptosis protein-2,HIAP-2)ｍRNA和蛋白的表达,这可能是剪切应力抑制内皮细胞凋亡发挥抗动脉粥样硬化作用的机制之一。 此外,细胞外基质通过控制管壁内弹力蛋白等的量,改变管壁的张力及结构,参与血管重建。弹性纤维是一种主要存在于结缔组织中的细胞外间质成分,由成纤维细胞、平滑肌细胞、某些软骨细胞等产生,赋予所在器官(如皮肤、肺、动脉、黄韧带、耳廓软骨等)以良好的弹性。在血管壁中,弹性纤维能自动产生张力对血管壁起支撑作用,抵抗血管的塌陷和过度扩张,抵制平滑肌收缩所致的血管闭合倾向[6]。 黄韧带是脊柱的重要组成部分,其组织成分的70%～80%为弹性纤维,使得黄韧带成为机体最具有弹性的结构之一,这对于维持脊柱的前屈、后伸及侧屈等运动能力具重要的意义。弹性纤维具有在力的作用下延伸的能力,在体外可伸长1～1 5倍,但达到极限后会突然断裂。而胶原纤维(占黄韧带组织学成分的20%～30%)具有韧性或抗拉性,可防止弹性纤维的过分牵张。弹性纤维由无定形的弹性蛋白构成均质状核心,其外被覆有纤细的微原纤维。微原纤维的作用可能是使无定形聚合的弹性蛋白成为纤维状。 2 应力适应不良性疾病 适当的力学刺激对人体是有益的,人体通过调节机体的基质对其适应,相反当力学刺激相对人体不能适应时（力学失衡）,人体便产生一系列改变,最初是代偿性的适应（如肥大，增生等）,当代偿不了力学时(因力学持续地存在),力学刺激损伤了细胞，致使细胞因子失衡,使应力基质进一步崩溃或生成应力基质减少,进一步增加这种失衡, 有的细胞受到损伤还引起免疫系统的反应,这样便产生恶性循环,构成一个病理过程,形成疾病。 适应不良是一个相对的概念，是应力基质对力的适应能力与所受到的应力之间失衡,导致应力细胞不能适应所受到的力学刺激,称之为适应不良。人对物理刺激的适应能力的下降是很普遍的，如老年人的听力，视力下降，但人们对其采取了减少活动的方法来克服，但对于老年人来说老年时却由于肥胖而体重增加，由于血压升高而血管压力增加，或由于持续的劳累而使肌肉，肌腱的负荷增加，这样就形成机体与力的矛盾，产生适应不良。 由于应力的方式和分类多样，但从人与力这一物理因素的相互关系的角度来分类，从力就成为机体的一种致病因素的来源来看，还由于适应不良是一个相对的概念,所以力的来源及特点是其重要的依据,可分为： （1）重力适应不良性疾病：主要包括OP，腰椎间盘变性与突出等； （2）液压（主要是血压,还包括关节液）适应不良性疾病：主要包括动脉硬化，心肌肥大，心衰,OA(虽然关节受重力,但软骨细胞受到的压力通过关节液压来实现的)； （3）肌肉张力适应不良性疾病：有静态的，主要来保持机体动作平衡的，如肌腱钙化，韧带钙化，慢性肌肉劳损；也有动态的，主要满足外在的运动的需要，如肌腱炎等 这些分类是根据组织受到的主要应力方式来分的，其实在人复杂的行为中，很多组织受着不同的应力，如腰椎间盘变性与突出既受着重力，也受着张力。 3 应力适应不良性疾病病因 3.1 年龄： 对骨关节炎发展的最主要因素是年龄，其主要原因是与关节的保护功能下降和关节软骨细胞活性降低有关。前者由于生理原因出现肌力下降、本体感受器的灵敏度降低和关节松弛，使关节稳定性下降，同时机体对关节的自身保护能力降低，造成关节软骨易受损伤，使OA发病率上升。后者细胞质减少，细胞数量和密度也下降。研究显示原因也可能是年老者的关节里多糖链末端随年龄的增加而积累增多，从而使关节的硬度和脆性增加，从而影响其生物力学性能，导致关节软骨更易于损伤。这种细胞和成份的损伤使关节软骨进入自我降解的机制中，更易损伤软骨细胞的表型。 OP几乎是一种老年性疾病，原发性骨质疏松症包括绝经后骨质疏松症（1型）和老年性骨质疏松症（2型），占骨质疏松发病总数的 85%-90% 。 年龄对弹性纤维的影响也是很大，在体内弹性纤维形成后,其分解代谢十分缓慢,而合成代谢则更加缓慢;以至老年阶段,黄韧带中弹性纤维含量减少,代之以增多的胶原纤维。在黄韧带中还有少量蛋白多糖,后者将两种纤维成分有机地结合在一起,在维持黄韧带的形态方面发挥重要作用。蛋白多糖中的糖胺多糖是由透明质酸、硫酸软骨素、硫酸皮肤素等构成,正常黄韧带中糖胺多糖的含量虽然于45岁以后有所降低,但和其他年龄段相比并无统计学差异;而随着年龄增长,糖胺多糖成分中硫酸软骨素比例相对增高。骨质增生是常见的老年病之一,病人常伴有黄韧带的钙化。总之,伴随年龄增长,黄韧带弹性降低,生物力学性能改变。 对于动脉中的弹性纤维，文灿等[7]观察不同年龄大鼠大脑中动脉弹性纤维的变化，结果显示随着年龄增加,内弹性膜折叠的幅度和数量均减小,弹性纤维含量显著减少(P<0.01),胶原纤维与弹性纤维的比值显著增加(P<0.01);24月龄以上组内弹性膜变薄,不均质,内皮细胞和平滑肌细胞向内弹性膜穿过,内弹性膜内出现脂质,并有分层、断裂现象。 肌力也随着年龄而退化，美国一些研究人员在对20～100岁之间的男女游泳选手进行50ｍ自由泳测试中观察到,完成运动的时间随年龄增长而延长[8]。这表明肌肉功能在逐渐退化,这种变化的特点是:运动能力减退在40岁以前不明显,40岁以后,这种减退逐步加快,直到75～80岁,真正的下跌在80～90岁之间。他们对起始年龄为45岁的8000名男性进行27年的追踪研究观察,发现45～49岁之间肌肉力量减退22%,55～59岁之间减退32%,65～68岁之间减退40%。这种老年肌肉功能退化是与年龄相关的一种生物学变化和行为变化相结合的结果。 3.2 外力的增加 骨质疏松在外力增大，如跌倒，骨受力过大易引起骨折；肥胖使体重增加，与OA密切相关，体重减少5kg能降低OA的50%以上的危险性[9]，而关节不稳和关节损伤使局部受力过大是OA发生和进展的主要因素。流行病学研究发现，中年以后,年龄每增加1岁,周围血管阻力增加1%，血压已经是AS主要危险因素之一。据报道,高血压病颈动脉粥样硬化斑块发生率为76%。 慢性劳损如长期低头工作、姿势不良、反复的轻度扭挫伤;急性损伤包括剧烈运动前没有适当的准备活动、突然做超重或过伸、过屈头颈腰背的工作、头颈腰背部受到撞击,导致组织撕裂、血肿,如未得到彻底治疗,均可导致黄韧带胶原性纤维性变乃至钙化。 3.3 营养成份的改变 应力的组织结构需要大量的物质作为基础，如建筑中的泥石，钙的缺乏是其重要原因。我国膳食的钙摄入量严重缺乏，全国调查显示只达到营养素参考摄入量的一半左右，随着年龄的增长，再加上钙的平衡及调节失衡，钙代谢的紊乱，钙的失利用,已经成为OP的重要病因。在OA很重要的是滑液中的营养成份缺乏，这与关节的微循环障碍有关，随着年龄示增加，血粘度增加，管壁增厚，通透性降低，易产生血液循环障碍，而关节内补充这些基质成份能改善关节的功能。对维生素的缺乏，如VitD、VitK、VitC等，对这三种疾病都有影响。 营养的异常改变对于血管系统尤其重要，低密度脂蛋白胆固醇的升高和心血管病的危险性之间呈正相关关系，而高密度脂蛋白胆固醇的升高和心血管病的危险性之间存在负相关关系。人群研究还表明每日钙摄入量与血压水平呈负相关,动物实验表明，高钙饲料可促进肾脏多巴胺生成，从而增加肾脏排钠而使血压降低。 其它还有吸烟、糖尿病、血脂异常、肥胖、以及营养不良等也可影响构建基质的成份缺乏或异常。 3.4激素分泌紊乱 影响力学适应的激素有很多，如PTH与OP，它促进细胞转化为破骨细胞,并抑制破骨细胞转化为骨细胞,使破骨细胞数目增多,促进骨吸收；血管紧张素与AS，它使血压升高；甲状旁腺激素相关肽在OA表达强度均比正常关节软骨高等等，它们的具体机制还有待进一步研究。现在研究最广泛的是性激素，它的紊乱对三者都有影响。 众所周知，性激素对人体内众多的组织器官具有调节作用，这些作用是通过与之相应的细胞核受体相结合来实现的。近些年来，陆续证明了性激素受体存在于关节软骨细胞 、关节滑膜组织以及骨细胞等细胞及组织中，雌激素或雄激素对这些细胞因子中的某一种或多种细胞因子具有直接抑制效应从而对软骨和骨起到保护作用。研究表明正常的雄激素水平（不论男女）对于动脉硬化的发生具有保护作用。雌激素(E)心血管有明显的保护作用,可预防冠状动脉粥样硬化的发生、发展,并减少AS的损害。 由于年老,器官的形态和功能减退,睾酮分泌降低,它的血浆水平降到其最高值的20%之下，对免疫，心血管，骨骼都有重要影响。女性在绝经期后体内雌激素和孕激素水平大幅度下降。它们的紊乱造成激素原有对组织的保护作用下降。 肌肉力量的变化在很大程度上归因于激素的影响。睾酮是肌肉生长最直接的刺激因素，另外，甲状腺素、生长激素和胰岛素是已知的肌肉生长和肌力发展的重要因子。老年男性肌力明显下降,但采用睾酮替代疗法后,其肌肉质量和力量,蛋白质的合成率都有增加。 3.5 其它因素：可能与基因有关，如骨质疏松有关的遗传标志物包括VD受体(VDR)基因等，与骨关节炎有关的基因是IL-1RA基因；血管动脉硬化与血管紧张素 - 1型受体(AT1R)基因等有关，而雌激素受体基因与三者都有关。也可能与免疫有关，尤其在骨关节炎，心血管系统中等等。但这些因素的确切关系都在研究之中。 总之，应力适应不良性疾病的病因是复杂,但最终的结果是机体随年龄、激素、营养等原因,使原有的应力基质自身合成减少或异常,而同时受到的外力增加,导致应力细胞受到力学的刺激,启动了疾病的产生。 4 应力适应不良性疾病的病理生理 4.1 应力基质的破坏及细胞因子的失衡 OP时，陈旧骨质被大量清除，仅形成少量的新生骨。覆盖在骨小梁表面的内骨膜下骨吸收所形成的破骨陷窝深达40-60ｕｍ，约占骨小梁平均厚度的30%。骨小梁变薄、穿孔甚至发生断裂、缺损，连接结构破坏，发生微骨折，这均可导致骨小梁变稀疏、数量减少。如果成骨及微结构重建过程缓慢，则骨膜下大面积的骨吸收将导致骨的大量丢失，微结构破环，骨强度明显降低。 在体内存在一个促进骨吸收的细胞因子有:白细胞介素-1(IL-1),白细胞介素-6(IL-6),转化生长因子-α(TGF-α),肿瘤坏死因子(TNF)等；抑制破骨细胞吸收或促进骨形成的细胞因子有:白细胞介素-4(IL-4),转化生长因子-β(TGF-β),胰岛素样生长因子(IGF)等。这二者保持一个平衡，当激素和免疫平衡发生紊乱,骨组织不能随原有的力学，骨细胞受到力学刺激，骨微循环环境中细胞因子网络的平衡破坏,使促进骨吸收的细胞因子大量增加，骨质的丧失加速。 OA中软骨更是大量基质断裂，胶原蛋白崩解。在软骨中，细胞因子同样调节着软骨的合成和分解，不同细胞因子形成网络并相互作用，形成保持一个抑制和刺激效应平衡的调节系统，在生理状态下，保持着平衡；但在力学条件下，使细胞因子的失衡。体内试验[10]显示力学增加炎症细胞因子和关节介质导致骨关节炎，研究也显示机械负荷是一个基质代谢,细胞生存及如NO，PGE2等前炎症介质量的一个潜在调节方式。炎症介质和生物力学的因素的相互作用调节着软骨基质的代谢，也导致术后关节炎启动和发展。在软骨，NO能抑制因力学产生的前列腺素，力学也能影响软骨产生的NO产量，能增加IL-6, NO, PGE2和蛋白多糖的合成[11]。当细胞因子失衡易造成金属蛋白酶的上调,造成软骨分解. 在血管系统里，Asanuma等[12]研究显示血管平滑肌能对不同的应力有选择性的反应，由于高血压导致局部应力的增长能通过平滑肌引起基质的降解。最近研究显示单核/巨噬细胞对力学变形的反应是通过选择性地增加基质金属蛋白酶和诱发直接的早期基因来反应的，能使基质降解，单核细胞分化，产生AS[13]。 在心血管中,平滑肌细胞增殖与多种细胞因子有关,其中主要有PDGF、IL-1、IFN、TGFβ、FGF等。IL-1通过刺激PDGF, FGF和FGF受体合成而导致平滑肌细胞增殖,还可使SMC从中层迁移至内膜,这是脂肪纹转化为纤维肌性斑块重要的一步。IL-1也引发SMC产生IL-6、IL-8和单核细胞趋化蛋白(MCP),IL-8对SMC具有致有丝分裂作用及趋化作用[14]。 同时发现三类疾病许多细胞因子相互关联，如以前研究的IL-1增多都是这三种疾病重要的细胞因子之一；NO也同样调节着这三种疾病的病理过程，它影响着骨的吸收和骨的形成，上调着MMP的生成，高血压时血浆中过氧化氢、超氧阴离子和羟基等自由基增高,内皮生成NO减少,增加白细胞粘附和外周阻力,促进炎症反应。 人们在长久的临床实践中发现,OP的患者往往伴有AS,AS和OP有着密切的关，现在发现都与OPG/RANKL/RANK系统有关，核因子kβ受体活化子配体(receptor activator of NFKB ligand, RANKL)是最近发现的一个破骨细胞刺激因子,它从属于TNF配体家族,于1997年发现。核因子kβ受体活化因子(recetptor activator of NK-kb, RANK) 属于Ⅰ型跨膜蛋白,可能是RANKL的唯一功能受体。骨保护蛋白(Osteoprotegerin, OPG)是RANKL天然抑制剂。Collin-Osdoby 等[15]认为调节内皮细胞和平滑肌细胞产生RANKL 和OPG的调节因子同样调控成骨细胞和骨髓基质细胞表达的RANKL 和OPG。内皮细胞通过调节RANKL 和 OPG的量导致炎症介导的骨丢失,同时血管源性的OPG能通过自分泌抑制血管的钙化,表明血管和骨组织中产生的RANKL 和OPG是可以互换的。研究还发现TNF-α和IL-1能提高人类微血管内皮细胞（microvascular endothelial cells ，HMVEC） RANKL 和 OPG量5-40倍。 总之，细胞因子如TNF ,IL-1, TGF的失衡与OP、OA、AS等相关，它是机体产生病理过程的重要环节。 4.2 钙化 在骨关节炎中，由于生物力学紊乱,负荷首先使软骨泵机制失代偿,非钙化层储水量增大,厚度增加,同时钙化层与非钙化层交界面处剪切力增大,蛋白多糖、焦磷酸盐及ATP降解,使钙化抑制被解除,促使非钙化软骨深层软骨由深至浅逐渐钙化,形成新的钙化层,潮线前移, 钙化软骨层加厚[16]。Miller等[17]认为关节软骨的钙化可能使关节承受更多的应力，也促进了OA的发展。 同样，多年来,一直认为AS是一个被动的过程,严重局部钙盐沉着是坏死血管损伤区内的细胞死亡过程的结果。最近的研究表明,血管壁的钙化与骨的钙化有相似处,是一个主动的过程。在年老的鼠的心脏可发现冠状动脉钙化的过程，与骨钙化相关的蛋白也在血管组织的软骨中表现出来，显示软骨内钙化是血管组织钙化中也发生[18]。在钙化动脉中也有很多与骨形成和软骨形成表型相关的蛋白，基因，及转录因子，如Sox9（一种调节软骨分化的转录因子）。血管硬化的结果使血管失出弹性，使血压进一步升高，加快了血管硬化。 对力学适应中，平滑肌细胞向软骨细胞转化，再向骨细胞转化，软骨细胞向骨细胞转化,组织的骨化似乎是人体适应力最后的一种方式。 黄韧带骨化好发于下胸椎和腰椎,该部分张力负荷最大,反复的损伤修复可导致黄韧带中未分化的间充质细胞增殖分化为软骨细胞。Yoshida等[19]的研究也表明损伤能够引起黄韧带肥厚,并可出现三种病理表现:①由于ＩＩ型胶原增多引起的纤维软骨样变;②钙盐晶体的沉积;③骨化。软骨细胞的增生在大部分肥厚的黄韧带中都可见到,这些增生的软骨细胞能大量合成ＩＩ型胶原蛋白,使得黄韧带中胶原纤维的量增多,可达总体积的50%。钙化的黄韧带中,还有不规则走行的Ｉ型、ＩＩＩ型、ＩＶ型胶原蛋白构成的胶原纤维,表明在退化过程中成纤维细胞的功能发生紊乱。 Hijioka等[20]观察用胶原三色染色的胸椎骨化黄韧带,便可见到大量软骨细胞增生,而在甲苯胺蓝染色的标本上,看到在韧带和骨化组织间存在四个组织区域,即韧带区、软骨区、钙化软骨区和骨化区。软骨区可见大量增殖的软骨细胞;钙化软骨区可见软骨细胞肥大、空泡样变性;骨化区主要为致密的板层骨。 4.3 免疫反应 软骨抗原的免疫反应在炎性关节病发病机制中起着关键作用，由于软骨是无血管的，因而不受免疫监视，然而机械应力可能导致软骨成分接触免疫系统而诱导自身免疫性炎症，激发产生炎性细胞因子、一氧化氮、前列腺素和破坏性酶，进而降解软骨基质，并且使软骨抗原暴露于免疫系统因而导致软骨的自身免疫反应，引起进一步的软骨破坏和更多的抗原释放破坏软骨基质结构。几种抗原/抗体已经在骨关节炎中报道了，如软骨中间层蛋白。最近显示相当多抗原已经在骨关节炎和风湿性关节炎中被检测出来，而且有些主要存在于骨关节炎[21]。 AS在其形成过程中，免疫系统起着非常重要的作用。固有免疫应答中巨噬细胞的吞噬作用导致了脂质斑块的形成。适应性免疫系统中,T细胞,B细胞,抗体,其它作用细胞以及一系列趋化因子,细胞因子,酶对于疾病的发展都有重要的调节作用[22]。 4.4凋亡： 在OP中雌激素替代治疗则可显著降低凋亡指数，该实验证实雌激素可以抑制骨细胞的凋亡和保持骨细胞的活性，雌激素缺乏可通过促进骨细胞的凋亡而影响骨细胞的网络活性，从而降低骨对应力载荷的反应性，造成骨脆性增加。体内研究显示细胞因子对成骨细胞的凋亡起调节作用。TNF-ɑ作为一种强有力的破骨吸收因子在绝经后OP的发病中起重要作用，在体外可促进成骨细胞的凋亡。在OP中的IL-1体内可促进成骨细胞的凋亡，但其可抑制破骨细胞caspases的活性而促使其生存。而在骨关节炎中数据也显示，凋亡数量比正常的关节平均增加2-4倍。 心肌细胞在心脏慢性压力负荷过重的情况下发生细胞数目的减少和心肌组织的纤维化,这些变化是导致心肌功能障碍的主要决定因素。其中, 动脉血压长期增高是平滑肌及心肌细胞凋亡的刺激，并由此导致心肌细胞的减少。心肌细胞的减少现在已经被看作是代谢失调的左心室肥大适应不良过程中的一个主要因素，不断增加的凋亡是肥厚的左心室心肌减少的主要原因。 5 应力适应不良性疾病的临床特点 5.1疼痛： 抗力组织的破坏，使原有的结构变形，刺激了周围神经，同时细胞受到力学刺激分泌致痛因子。OP为机械应力造成骨微细结构破坏，骨骼变形所致的肌肉疼痛，由于肌、骨骼肌细胞陷于缺血状态时，分泌大量腺苷、缓激肽,H+、K+等，作用于痛觉感受器,引起疼痛。进而发现,腺苷还可增强缓激肽、5 羟色胺、K+的致痛作用。OA中软骨破环、骨赘形成，滑膜组织的无菌性炎症，关节畸形所致的肌肉、韧带受力异常；前列腺素是关节炎中的疼痛和炎症的重要介质。疼痛使肌肉紧张，血管痉孪，加重外力的作用。在血管由于虽然是C类神经纤维传导，仍能感受到头痛，头晕等不适。 肌肉骨骼疾患是一种职业性多发病。其主要症状是疼痛和活动受限,成为职工因病缺勤的主要原因。据美国麻醉专家约翰·博尼卡博士的估计,近三分之一的美国人患有持续和周期性的疼痛症。 5.2 对抗应力的组织结构断裂： 骨折是OP对人体最大的危害之一，造成残废；而OA也造成基质断裂，消失，失出关节功能;在腰椎中,由于骨质内微结构断裂,易形成骨质的压缩。随着年龄增长，动脉壁中血管内膜增厚，血管平滑肌肥大，内弹性膜以及胶原质交联破裂，这些微小的改变导致主动脉的扩张和延伸以及动脉的增厚和硬化，有的甚至血管破裂出血，危及生命。 6 应力适应不良性疾病的诊断 6.1病史上：存在与应力适应不良的特征，如患者体重增加，剧烈运动，有长期肌肉劳损史等。 6.2体征上：有代偿性或调节性的表现，如韧带钙化，肌肉对OP骨骼的稳定而产生的酸痛，血管为应付血压过高而激起内分泌的调节。 6.3放射学诊断：放射学检查尤其重要，它能检查应力基质的密度和厚薄，这是判断应力能力改变，如双能Ｘ线吸收法(DEXA)对骨密度的测定，MRI对软骨厚度的测定，CT和MRI对动脉管壁的钙化情况的检测等。 6.4实验室检查上，没有微生物炎症的表现，所以白细胞没有增加等；但反应骨基质的生化改变现在有一些指标，如OP中骨代谢的生化检测可以快速、动态地反映整体骨再建的速率,并能预测骨丢失率。反映骨形成的指标有骨钙素、Ⅰ型前胶原扩展肽、骨特异性碱性磷酸酶等;反映骨吸收的指标有尿羟脯氨酸、血清抗酒石酸酸性磷酸酶、尿吡啶并啉及脱氧吡啶并啉,Ⅰ型胶原Ｃ端肽、Ｎ端肽等。 OA患者的血常规、蛋白电泳、免疫复合物及血清补体等指标一般在正常范围。伴有滑膜炎的患者可出现C反应蛋白(CRP)和血沉(ESR)轻度升高。类风湿因子及抗核抗体阴性。然而有众多的血尿检查中,只有少量能考虑作为OA真正的病变标记:其中COMP, 抗－KS , HA, YKL-40, III型胶原N－前缩氨酸和尿葡糖－半乳糖基吡哆醛最可能有价值 [23]。姚力等[24]研究显示血清中蛋白聚糖和Ⅱ型胶原的水平与骨关节炎软骨的破坏程度、软骨细胞的合成反应及软骨的总量有关。蛋白聚糖和Ⅱ型胶原水平是反映软骨代谢改变的较敏感的指标。 免疫系统疾病的免疫因子的改变:如动脉硬化时,免疫球蛋白量增加,且发现人体血管内膜粥样斑块中有LDL活性的免疫复合物(CIC)、炎性细胞和补体成分,血管硬化程度与炎症反应程度呈正比。 由于应力适应不良性疾病不同于常规的微生物和免疫等生物因素引起疾病，所以其实验指标的研究正在引起重视。 6.5病理学表现: 6.5.1应力基质的成份减少或异常,结构疏松或紊乱。如OP中的骨小梁明显减少，骨密度降低。OA中的基质受到破坏，血管硬化中的平滑肌增多，而弹性纤维减少；韧带中胶原纤维减少，钙化组织增多等等。 6.5.2 应力细胞数量减少或异常和功能改变：如OA中的软骨细胞减少，其合成Ⅰ型胶原纤维能力增强，合成Ⅱ型胶原纤维能力减弱；在AS中，虽然平滑肌细胞增多，但却合成弹性纤维能力减弱。可见应力细胞在改变，呈化生现象，有向软骨细胞，骨细胞化生的现象，其合成的应力基质也从弹性纤维向胶原纤维，向软骨基质，向骨样组织方向变化，而且这个变化越来越发现是一个主动的过程。 7 应力适应不良性疾病的预防和治疗 对于应力适应不良性疾病的定义，有利于该类疾病的预防和治疗中强调“应力与应力组织对力的适应能力之间的平衡”的观念，更强调在治疗中对力学问题更深入地考虑。 7.1预防中强调“增强对应力的适应能力,维持应力与应力基质适应力的平衡。”这包括： 7.1.1加强对力适应的训练 大量研究报道证明适度体育运动 ,锻炼可以明显增加人体的骨质密度，调节机体的骨代谢，使身体的骨质量增加。Xiong等[25]对30例单侧髋部（20例女性，10例男性）失调进行2-20年的观察，所有患者都有骨质疏松，其原因是没有足够的运动负荷而引起。运动有利增强关节周围肌群肌力，保持关节的稳定性，减少OA的发生。运动更是心血管疾病的一种有效地预防方法。运动最终能增强机体对力学的适应能力。 7.1.2 注意改善营养，补充钙质及各种维生素，调节激素紊乱，如行激素替代疗法，保证应力基质成份不缺乏。 7.1.3 外力增加的监测，如体重，血压的监测；对职业，尤其运动员，农民等体力劳动者，要注意不要受到意外的暴力，如农业工人（主要是男性）对髋和膝关节炎的进展中有增加的危险，应增加保护。 7.2 在治疗上强调：“尽量减少应力的有害刺激，调整应力细胞的活性和机体对力的调节能力，打破应力适应不良性疾病中的病理恶性循环。” 7.2.1 注意活动方式的改变：在OA中，受累关节应避免过度负荷,膝或髋关节受累患者应避免长久站立、跪位和蹲位。可利用手杖、步行器等协助活动,肥胖患者应减轻体重。在OP中要减轻对负重的要求，要注意预防跌倒和剧烈的活动。 7.2.2 对应力与应力基质之间的平衡重新调整： 在应力相对过大情况下，注意应力的降低，如降压，减少各种负荷。如心肌对力学的适应是一个包括神经体液活动和生长因子的机械负荷适应过程，在过重的负荷下心肌对力学就不适应，最终导致心衰，治疗要保持心肌受到的压力持续性地降低和正常化，方法包括影响力学传导的干涉[26]。 同时对各种对症治疗的重新认识，对症治疗的最重要的方面是它能减少肌肉的痉挛，对机体调节力的平衡和减少肌肉产生的持续性张力是必要的。但这只是对肌肉张力适应不良性疾病尤其重要，但对重力和液压适应不良性疾病是没有很好的效果的。 在封闭治疗中应用的激素其意义就是减少细胞因子的炎症作用，从某种意义上是针对受体（如肌肉，软骨细胞等对细胞因子起反应的组织）对细胞因子作用的抑制，对于某些疾病，如肌腱炎，由于停止活动，力学因素消失，细胞没有受刺激，细胞会自我恢复的；但产生细胞因子的原因没有消除，如骨关节炎，由于重力最终存在，所以最终难以治疗。 7.2.3 应力适应不良性疾病作为一种疾病定义，在针对其病因的同时，一定要打破病理恶性循环。如未来的OA治疗将基于调节OA形成和发展的病理学的改变的治疗。在诱导阶段,通过应用非甾体抗炎药抑制COX-2/PGE2系统来阻止炎症过程; 在疾病过程中，从打断病理过程的恶性循环中治疗疾病，从进一步认识细胞因子失调在力适应不良性疾病中的作用来治疗疾病，近来关节内注射IL-1ra治疗OA关节内注射IL-Ra基因能阻止OA的进展中的结构改变，就是一个很好的例子。 在OP中，由于NO的对骨吸收和骨形成的重要作用，所以L-精氨酸/NO通路也代表一种预防和治疗骨疾病的新方向[27]。 在骨与血管中，由于OPG是RANKL天然抑制剂，雌激素的缺乏，糖皮质激素的应用，T细胞的活化，骨的恶变能提高RANKL对OPG的比例，从而提高了破骨细胞的生成，加速骨的溶解，导致骨流失，而且OPG/RANKL/RANK也存在血管性疾病中。所以阻止RANKL（用OPG 或RANK 溶解蛋白或RANKL抗体）已经能预防被骨质疏松导致的骨丢失。OPG/RANKL/RANK系统对骨和心血管病症将有重要的临床意义。 在免疫治疗中显示组织蛋白酶S和K能在免疫系统的细胞中选择性地表达和能有效地降低细胞外基质蛋白，尤其是胶原酶的细胞中选择性表达。在破骨细胞中组织蛋白酶K主导性的表达，可以认为它是一种新的抗吸收的药物的发展方向；同时组织蛋白酶S可作为针对炎性病症的药物，如关节炎[28]。 8 应力适应不良性疾病的展望 很多学者其实已经对力适应不良的疾病开始有了认识，Frost等[29]从生物力学角度,对骨质疏松重新定义中强调骨强度严重下降,不能适应肌力和运动负荷的要求而引起的症状。骨关节炎通常也被认为是一种由生物力学改变和衰老而引起的退行性关节疾病。同时动脉硬化中当血压过大，便会形成动脉瘤及破裂出血，这都是对压力不适应的表现。Frey等[30]也指出证据显示在人和动物模型中心肌的肥大不是一个对力的负荷的一个代偿过程，而是一个适应不良的过程。 OP、OA、AS等为代表的应力适应不良性疾病都是一种多因素疾病,涉及多个组织器官和系统,其发生发展过程非常复杂,有多种学说从不同的角度阐明其发病机理, 从力学的性质来看待其疾病的过程，以一种系统的观念来认识和治疗这类疾病及相互关系。它是随着生物力学，细胞因子，组织工程等学科的兴起而对它有了一个新的认识，但这是一个开始，更具体和更复杂的机理有待进一步研究和完善。 参考文献： [1]Frost HM. 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