传统的临床病理预后因素（即年龄、肿瘤大小、肿瘤等级和淋巴结状态）在预测肿瘤复发过程中发挥的作用有限，如何准确识别早期转移性乳腺癌患者的风险对临床医生是一个巨大的挑战。
近年来，全基因组分析技术的引入大大扩大了我们对乳腺癌发展和进展相关的基因和遗传途径的认识 [1]。70 基因 MammaPrint（ Agendia BV，Amsterdam，The Netherlands）是第一个完全商业化的基于微阵列芯片的基因检测芯片。MammaPrint 分析的 70 个基因主要集中于增殖、侵袭、转移、基质完整性和血管生成相关的基因。其可通过基因表达分析来确定早期乳腺癌远处转移风险，旨在为乳腺癌患者进行个体化治疗提供依据，也是 FDA 批准的第一个乳腺癌基因组分析方法。这项检测可预测原发性乳腺癌在确诊后的初始五年内发生转移的情况，并有助于确定辅助化疗的预期获益。MINDACT 试验是评价 70 基因 MammaPrint 的临床研究，其定义的高临床风险的患者为：在高临床风险/低基因组风险的患者中，未接受辅助化疗的无远处转移的 5 年生存率为 94.7%（95%CI：92.5 - 96.2）。在按淋巴结状态进行的亚组分析中，在临床风险高/低基因组风险的淋巴结阴性患者中，接受辅助化疗的患者的 5 年生存率为 95.7%（95%CI：93.0 - 97.4）。1-3 个淋巴结阳性，接受辅助化疗的患者无远处转移的生存率为 96.3%（95%CI：93.1 - 98.1），而未接受辅助化疗的患者生存率为 95.6（95%CI：92.7 - 97.4）。这些数据表明，辅助化疗对具有高临床风险/低基因组风险的患者的额外好处可能很小 [2]。根据 MINDACT 试验结果，ASCO 指南建议，MammaPrint 可用于判定临床高危 ER+、HER2-、淋巴结阴性和 1-3 淋巴结阳性乳腺患者是否停止全身辅助化疗。对于有 1-3 个淋巴结阳性的妇女，指南进一步规定，「应告知这类患者不能排除化疗的好处，尤其是在一个以上淋巴结阳性的患者中。」该指南也提出建议淋巴结阳性患者不应采取其他的基因组检测。NCCN 的乳腺癌指南中也提出，MammaPrint 检测是唯一的用于评判淋巴结阴性和淋巴结阳性乳腺癌复发风险的基因检测方案（一级证据）。70 基因的检测和 21 基因的检测是不可相互替换的，这两种检测提供了患者不同的信息。MINDACT 为临床高危淋巴结阴性和淋巴结阳性疾病的预后提供了 70 个基因特征的 1 级证据；然而，没有证据表明它能预测患者对化疗的反应。尽管如此，70 基因分析是唯一一个具有前瞻性 1A 水平证据的分析，以支持其用于确定包括淋巴结阳性的患者群体的预后。由于不同检测方法的检测结果可能并不一致，而且这些检测方法也没有进行前瞻性地正面比较，临床医生应该根据患者个体情况有选择的进行基因检测。本次 ASCO 大会的指南中，Josephine 等专家针对 70 基因的临床应用等公布了一些最新的研究成果。MINDACT 试验中具有超低 70 基因风险特征的患者的结果Outcome of patients with an ultralow risk 70-gene signature in the MINDACT trial.第一作者: Josephine Lopes Cardozo；Netherlands Cancer Institute, Amsterdam, Netherlands摘要类型：Oral Abstract Session背景： 基因标签（Gene signatures）能成功识别出低远处复发风险的患者，这些患者可以避免化疗，目前这种方法已被纳入乳腺癌国际治疗指南。对 70 基因检测（MammaPrint），在低风险类别中建立了一个额外的阈值，以识别超低远处复发风险的患者。在独立队列研究中，患者在 15 年呈现出具有较好的乳腺癌特异性生存率，表明超低风险癌症预示着惰性疾病（Esserman，JAMA Oncol 2017，Delahaye，BC Res Treat 2017）。在此，我们对参与了 3 期 MINDACT 随机试验（Piccart，Lancet Oncol 2021），具有超低 70 基因风险特征患者的生存率进行了评估。方法： 在 2007-2011 年间参加 MINDACT 试验（EORTC 10041/BIG 3-04）的 6693 名患者中，分析显示 1000 名患者（占 15%）具有 70 基因超低风险特征。我们评估了根据 70 基因标记（高、低、超低）分层的患者和按临床风险分层的超低风险组患者的在 5 年和 8 年的无远处转移间隔期（DMFI）和乳腺癌特异性生存率（BCSS）。在这些探索性分析中，我们使用 Kaplan-Meier 生存曲线和 Cox 回归模型来计算风险比（HR）。结果：中位随访时间为 8.7 年。在 1000 例超低风险患者中，年龄 ≥ 50 岁患者占 67%，肿瘤 < 2 cm 患者占 81%，淋巴结阴性患者占 80%，Grade1 级或 2 级肿瘤患者占 96%，雌激素受体阳性患者占 99%：有 83% 患者进行了全身治疗，内分泌治疗（ET）占 69%， ET + 化疗（CT）治疗占 14%， 另外 16% 未接受全身辅助治疗（AST）。在下表中，显示了所有终点的生存估计数：超低风险组 8 年 DMFI 为 97.0%（95% CI：95.8-98.1）；未接受 AST 或 ET 治疗的超低风险患者的 8 年 DMFI 分别为 97.8%（95%CI：95.3-100）和 97.4%（95%CI：96.1-98.7）。在调整了肿瘤分级和治疗特征（初步结果）后，超低风险组和低风险组 DMFI 的 HR 为 0.66（95%CI：0.46-0.95）。结论： 在这项前瞻性研究中，具有超低 70 基因风险特征的患者预后良好，无论临床风险状况如何，8 年 BCSS 占 99% 以上，8 年 DMFI 占 95-98%。经费支持：EORTC 乳腺组织和荷兰癌症研究所的资助70 基因 MammaPrint 分析在 NRG Onccology / NSABP B-42 试验中预测来曲唑扩大治疗（ELT）获益的应用Utility of the 70-gene MammaPrint assay for prediction of benefit from extended letrozole therapy (ELT) in the NRG Oncology/NSABP B-42 trial.第一作者:Priya Rastogi；NSABP/NRG Oncology and the UPMC Hillman Cancer Center, Pittsburgh, PA摘要类型：Oral Abstract Session背景：70 基因（MammaPrint，MP）分析预测激素受体阳性早期乳腺癌的远处复发（DR，distant recurrence）风险，并将其分为低风险或高风险乳腺癌。在已接受 5 年辅助内分泌治疗的患者，NSABP B-42 试验评估了延长来曲挫治疗（ELT）的疗效。本研究主要目的是明确 70 基因检测识别 NSABP B-42 试验中纳入的可能会受益于 ELT 的患者的效用。方法：B-42 试验中共有 1866 例患者获得 70 基因检测结果。主要终点事件是远处复发 DR，次要终点事件是无疾病生存期（DFS）和无乳腺癌间隔期（BCFI）。在初步分析中，患者被归类为高危（MP-H）（MP 评分 ≤ 0.000）或低风险（MP-L）（MP 评分 >0.000）。对 MP-L 亚组进行探索性分析，归类为 MP 超低风险（MP-UL）（MP 评分 >0.355）和非 MP-UL（MP-LNUL）（MP 评分 >0.000，≤ 0.355）。采用分层 Cox 比例风险模型（Cox-PH）分析风险组治疗的交互作用。采用分层对数秩检验对各治疗组进行比较。根据分层 Cox-PH 模型计算 HR 和 95%CI。结果：1866 例患者中，706 例为 MP-H（占 38%），1160 例为 MP-L（占 62%），而 MP-L 患者中，有 252 例（占 22%，252/1160）为 MP-UL。除了 HER2 表达情况外，MP 组和其余 B-42 队列患者以及肿瘤分布特征没有显著差异。ELT 疗效在 MP 队列中比在 B-42 总体人群中更为显著。对于 DR，MP-L 组患者 ELT 获益有统计学意义（HR = 0.43， 95% CI：0.25-0.74， p = 0.002），而 MP-H 组患者 ELT 获益无统计学意义（HR = 0.65， 95%CI： 0.34-1.24， p = 0.19）（交互 p = 0.38）。对于 DFS，MP-L 组 ELT 获益有统计学意义，但在 MP-H 组 ELT 获益无统计学意义（交互作用 p = 0.015）。BCFI 也观察到类似的结果（交互作用 p = 0.006）。在 MP-L 的亚组分析中，对于上述三个终点事件，MP-LNUL 组 ELT 获益有统计学意义，但 MP-UL 组 ELT 获益无统计学差异的，后者可能是由于患者数量少而受到限制。结论：MP-L 组的 ELT 获益有统计学意义，但在 MP-H 组没有。风险组治疗的交互作用对终点事件 DR 无统计学意义，但对 DFS 和 BCFI 的治疗有统计学意义。MP-LNUL 组的患者 ELT 获益似乎比 MP-UL 更多。临床试验号: 00382070。 非洲裔美国人早期乳腺癌患者 70 基因检测和 21 个基因检测的基因组风险分类Genomic risk classification by the 70-gene signature and 21-gene assay in African American early-stage breast cancer patients第一作者：Patricia A. Robinson；Loyola University Chicago，Stritch School of Medicine，Maywood，IL背景：基因组复发风险检测为早期乳腺癌患者提供预后信息，进而有利于为其提供治疗策略。70 基因（MammaPrint/MP）和 21 基因检测（Oncotype DX/ODX）均在大型前瞻性、随机临床试验中得以验证。之前一些研究对这些试验进行了比较，观察其存在的差异。最近一项研究显示，非裔美国人（African American，AA）早期乳腺癌患者的 ODX 预测效应较差（Hoskins et al., 2021）。在这，我们比较了一个 AA 队列中的两项基因组检测的一致性。方法：这项回顾性研究纳入了来自前瞻性、观察性的 PROMIS（n = 66，NCT01617954）队列和 FLEX（n = 29，NCT03053193）注册试验中的非裔美国人患者，他们的 MP 和 ODX RS 结果均可获得。患者招募从 2012 年开始至今。PROMIS 试验纳入了中度 ODXRS（18-30）乳腺癌患者。MP 结果来自 Agendia 公司（Irvine,CA）集中进行标准测试；ODX 测试由 Genomic Health 公司（Redwood City, CA）进行，从患者病例报告表中收集结果。结果：本项亚组分析中纳入的 95 例 AA 患者中，77% 为绝经后患者，中位年龄为 60 岁；年龄 ≤ 50 岁患者占 28%。在 49 例患者有代谢先关的数据， 63% 的患者合并肥胖（BMI > 30）， 23% 合并 2 型糖尿病（T2DM）。肿瘤主要为浸润性导管癌（占 82%），T1 期（占 73%）， grade2 级（占 53%），雌激素受体阳性即 ER+（占 99%），HER2 阴性（占 94%），淋巴结阴性（86%），MP 高风险组（66%）。根据 ODX 临床试验结果，17% 肿瘤归为低风险（0-17），80% 为中风险（18-30）和 3% 的高风险（31-100）。与预期一致，占比较高的中风险组体现了 PROMIS 患者入选情况。根据 TAILORx RS 研究评分，76% 的肿瘤为低风险（≤ 25）。其中，61%（n = 44/72）属于 MP 高风险。值得注意的是，TAILORx 中度复发风险评分 RS（11-25）的肿瘤中有 62%（n = 41/66）为 MP 高复发风险。结论：这些 AA 患者，两种 MP 和 ODX 复发风险预测整体上不一致率达 51%。ODX 评分低风险（RS ≤ 25）病例中的不一致更频繁（达 61%）。值得注意的是，TAILORx 中度复发风险评分 RS（11-25）的肿瘤中有 62%（n = 41/66）为 MP 高复发风险。结合先前已报道的 AA 患者的数据（Nunes et al.， 2016），一共有 57%（n = 52/91）的 ODX 低复发风险评分（RS ≤ 25）肿瘤被归类为 MP 高风险。近期的数据表明，得到低复发风险评分（≤ 10 或 ≤ 25）或中度复发风险评分（11-25）的 AA 患者，相较于得到相同评分范围的白人/高加索人早期乳腺癌 EBC 患者，复发率更高，生存率更低。目前的研究即将获得临床结果；然而，这些数据表明，大多数 AA 患者更可能获得 MP 高风险结果，这可能昭示了驱动肿瘤转移有更多途径参与。临床试验信息：NCT01617954、NCT03053193。经费支持：Agendia, Inc参考文献：
1. Slodkowska EA, Ross JS. MammaPrint 70-gene signature: another milestone in personalized medical care for breast cancer patientsExpert Rev Mol Diagn. 2009; 9(5):417-422.
2. Cardoso F, van't Veer LJ, Bogaerts J, et al. 70-Gene Signature as an Aid to Treatment Decisions in Early-Stage Breast Cancer. N Engl J Med. 2016, 375(8):717-729.
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