2021年5月21日，金斯瑞生物科技股份有限公司宣布其附属公司传奇生物科技股份有限公司宣布，欧洲药品管理局（EMA）已经受理其BCMA CAR-T疗法西达基奥仑赛（cilta-cel，LCAR-B38M）用于治疗复发和/或难治性多发性骨髓瘤成人患者的上市许可申请。 图片来源：公司公告 金斯瑞同时宣布，根据传奇与强生旗下杨森生物科技有限公司达成的协议，有关美国临床试验的第六个里程碑事件已经达成，传奇有权就第六个里程碑获得由杨森向传奇支付的1500万美元的里程碑。提到南京传奇，不得不提它的母公司金斯瑞以及创始人章方良博士。2002年被称为“成功克隆人类geranyl转移酶第一人”的章方良博士离开先灵葆雅公司，在美国注册了Genscript公司（金斯瑞）。2004年，他回到了曾经求学的南京，注册了金斯瑞生物科技有限公司。就这样，在一间不足20平方米的实验室中，金斯瑞开张了。 和许多的生物科技公司一样，早期的金斯瑞也是通过从事外包服务营收。业绩的飞速增长得益于一个众人皆知的秘诀：低价策略，比同类公司报价低30%。就在这不断的攻城略地之间急速扩张，金斯瑞上市了。其中不得不令人称奇的是，在上市之前，金斯瑞只披露过唯一一笔融资，由凯鹏华盈和贝祥医疗集团投资的1500万美元。 紧接着，随着免疫疗法的炙手可热，金斯瑞看到了CAR-T在癌症治疗中的重大潜力，决心投身CAR-T研究，并聘请了当时在免疫治疗领域就已经名声大震的范晓虎博士。范博士在90年代末就开始使用慢病毒基因治疗进行科学研究，是加拿大最好、最早用慢病毒进行科学研究的科学家之一。 2015年初，当时学术界主流意见是认为CAR-T在肿瘤方面进展不大，当时很多国内外的专家都怀疑CAR-T技术只适用于一些靶点治疗淋巴细胞白血病或者淋巴瘤，CAR-T在其他的疾病和靶点上很可能没有作用，范晓虎博士基于自己的多年的学术经验，认为这是不合理的，这也是传奇公司为什么会挑战多发性骨髓瘤这快硬骨头的原因。 多发性骨髓瘤是一种无法治愈的血癌，当恶性浆细胞在骨髓中失控性生长时发生。在全球范围内，2015年估计有124,225人被诊断为多发性骨髓瘤，87,084人死于多发性骨髓瘤。在临床前模型和人类中，BCMA的过度表达和激活与MM的进展有关，这使其成为有吸引力的治疗靶标。 多发性骨髓瘤潜在的靶标，当时至少有11种，BCMA当时并不突出，几乎没有任何公开信息可以查到公司在开发针对BCMA靶点的产品，南京传奇首席科学官范晓虎博士凭借自己在浆细胞、B淋巴细胞多年的技术和学术经验，找到了这个靶标，并判断这个靶点是非常有前景的。在有限的资源的情况下，传奇研发团队专注于这个靶点的研发，并取得了世界级的突破性研究成果。 范博士表示“研发初期虽然2500万美元不多，在章方良博士鼓励创新和支持下，至少当时不用去担心其他，范博士带领一个小团队，可以心无旁骛的、求真求实地攻克这个疾病，凭借团队超强的科研能力和创新的勇气，也提前数年选对了药物的靶点，很早就布局了这样一个重要的靶点。” 同时在金斯瑞双特异性抗体平台强大的研发实力背景下，以范博士为首的传奇研发团队充分利用了纳米抗体的特点，利用双特异性抗体的特质，创新性的思维，把这个Idea应用到CAR-T上，这是一个非常大的突破，可以同时靶向两个不同的结合位点，就是说BCMA表面有两个抗体可结合位点都被结合了，这样形成一个合力。类似于篮球理论：如果BCMA是一个篮球，那么其他传统的BCMA CAR-T的设计相当于单手去抓篮球，有时候篮球容易跑掉，而传奇的BCMA CAR-T是有两只手，在BCMA两个不同的结合位点抓住靶点，不容易逃脱。正是这样的创新思路，使得南京传奇的CAR-T产品拥有了领先的创新优势和临床效果。 图片来源 金斯瑞官网 传奇生物也同时从金斯瑞分拆，成为国内第一家IPO上市的CAR-T公司，成为资本市场的“黑马”。实际上，当时的传奇公司只有19名员工，小公司的“康庄大道”也由此开启。 2017年，对于传奇来说，是一个真正曝光在世界面前的元年。2017年6月的ASCO年会上，南京传奇公司公布了其CAR-T产品的早期数据，在参与临床试验的14名多发性骨髓瘤患者中，均达到了严格完全缓解，其他5名患者达到部分缓解，有5名患者在治疗的1年过后依旧处于sCR中，客观缓解率为100%。结果一出，引来的是一片质疑声，这个结果实在是有点太好了。当时负责强生癌症药物研究的Peter Lebowitz曾说，当天第一次听到这个报告时，和现场观众一样，第一反应就是怀疑。但强生的另一位科学家参加了这场报告， 并成功说服了南京传奇的首席科学官范晓虎去强生演讲，将相关的数据展示给Lebowitz看。就这样几天之后，范晓虎出现在了Janssen办公室。不出意料，出色的数据确实给强生研究管理团队为之振奋。一个月之后，强生高管共20多人决定亲自飞往南京进行调研。强生的团队花了两天的时间浏览传奇生物的数据，并对相关医生和病人进行访谈。数据是真实且有效的，并且无论医生还是患者的体验确实都很好。对于强生来说，BD已经成为快速转化，减少研发压力，丰富管线的重要方式，只是没想到，此次合作确实来自一家“名不见经传”的中国公司。 2017年12月，强生子公司杨森正式与传奇生物科技公司签订全球合作和许可协议，用于开发CAR-T BEMA用于多发性骨髓瘤的患者。Lebowitz说“LCAR-B38M为骨髓瘤的治疗提供了一种具有变革潜力的创新方法，我们期待着与传奇的开创性科学团队合作，并将我们的专业知识应用于这种细胞疗法的开发，目标是构建旨在治愈的方案。” 在大中华地区，强生与南京传奇将以30/70的比例共同承担成本和分享收益；除此之外的全球其他地区，这一比例为50/50。在合作之初，Janssen将支付3.5亿美元的先期资金。随着开发与监管等里程碑的到来，杨森将提供额外的资金。值得注意的是，这项合作创下中国药企对外专利授权首付款最大金额与合作最优条件。  2018年12月，在第60届美国血液学年会（ASH）上，南京传奇公布了一项正在进行中的，单臂开放式多中心的Ⅰ期临床试验，旨在评估LCAR-B38M（西达基奥仑赛）在复发/难治性多发性骨髓瘤患者（18-80岁）中的疗效。入组患者人数为57例，中位随访时间为12个月，其ORR值为88%，42名患者达到CR，2名患者达到VGRP，6名患者达到了部分缓解。本试验初步证明了双特异性LCAR-B38M CAR-T细胞对复发/难治性多发性骨髓瘤可能有非常高的有效性。LCAR-B38M CAR-T细胞具有可控的安全性，这与其作用机制相一致，并在复发/难治性多发性骨髓瘤患者中证明了其深入且持久的疗效。图片来源 https://ash./ash/2018/webprogram/Paper110548.html 在2019年第61届美国血液病学会（ASH）年会上，杨森公布了这款创新CAR-T疗法在名为CARTITIDE-1的1b/2期临床试验中的中期结果。试验结果表明，JNJ-4528（西达基奥仑赛）在治疗29名R/R MM患者时表现出优异的疗效，在中位随访时间为6个月时，达到100%的总缓解率。这些患者平均接受过5种前期疗法，68%的患者对蛋白酶体抑制剂（PI），免疫调节药物（IMiD），和抗CD38抗体三重耐药，72%的患者接受过5种治疗，31%的患者对5种疗法耐药。 “接受JNJ-4528治疗的患者的总缓解率令我们非常鼓舞，在LEGEND-2中国患者中体现出的疗效在美国患者中也得到验证，”杨森研发肿瘤学临床开发副总裁Sen Zhuang博士说：“我们将致力于推动这一创新BCMA靶向CAR-T疗法的临床开发，将这款免疫疗法带给需要快速控制病情的有效疗法的患者。” 图片来源: Dr Deepu Madduri & Ash. 2018年-2019年8月期间，传奇生物美国新增48名员工，其中17名曾在新基任职，8人曾在诺华任职。除了疗效，传奇生物也因CAR-T产品的表现在资本市场备受宠爱，上市前夕，传奇获得1.5亿美元融资，估值19.5亿美元。强生创投和礼来亚洲基金进行加持，还有一家名叫Hudson的美国私人投资公司。 2020年8月5日，CDE官网公布首个拟突破性疗法，为南京传奇生物的LCAR-B38M CAR-T细胞自体回输制剂（简称：LCAR-B38M细胞制剂）。  2020年12月5日，在第62届美国血液年会（ASH）-虚拟会议上，传奇生物和杨森公布了BCMA CAR-T候选产品JNJ-4528的I期临床研究CARTITUDE-1的最新数据，数据显示：JNJ-4528持续表现出高达97%的ORR，而且随着时间的推移，患者的缓解程度进一步加深，67%的患者达到严格的完全缓解。在中位随访时间为12.4个月时，患者的mDOR和PFS均尚未达到。 ASH 2020 CARTITUDE-1主要数据 根据传奇生物与杨森公司早前达成的协议条款及条件来看，有关cilta-cel临床开发的第五个里程碑已经达成，传奇生物有权就第五个里程碑获得由杨森生物支付的7500万美元的里程碑付款。 截至目前，南京传奇凭借达成的六个里程碑事件可以分别获得强生支付的2500万美元、3000万美元、2500万美元、3000万美元、7500万美元，1500万美元里程金，加上合作的3.5亿美元首付款，南京传奇目前总计可从强生获得5.5亿美金付款。 与大部分生物科技公司一样，传奇生物目前仍处于新药研发的前期持续投入阶段，尚未盈利并处于持续亏损状态，财务状况较为简单。由于传奇生物尚未获准用于商业销售的产品，未从产品的销售中产生任何收入，且公司将几乎全部财务资源和研发精力都投入到LCAR-B38M和其他细胞疗法候选产品，以及建立制造平台，细胞疗法技术和管理团队，研发费用占公司开支的大头。传奇生物在2018年、2019年营收分别为4913万美元、5726万美元；运营亏损分别为278万美元、1.33亿美元。由此不难看出LCAR-B38M的研发成功和上市变现对传奇生物的重要性。 cilta-cel已经获得FDA授予的突破性疗法和孤儿药称号，以及欧洲药品管理局授予的孤儿药和优先药物（PRIME）称号。同时，这款CAR-T疗法也是首个获得中国CDE授予突破性药物资格的品种。就在5月27日，西达基奥仑赛在美国提交的用于治疗复发和/或难治性多发性骨髓瘤患者的上市申请获得FDA优先审评资格，PDUFA预定审批期限是2021年11月29日，意味着其距离在美国正式获批已经进入倒计时。 正如范晓虎博士说：“没有人是随随便便能够成功的，要有聪明的头脑，最好的idea，还要有热情，还要有付出，这样历练，才能造就科学家”。南京传奇的成功，确实存在着时机，但也与传奇肯创新，敢创新的精神息息相关。 参考文献： |
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