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创伤是全世界第四大死因，在2016年占全球死亡人数的9%（490万人）。此外，年龄小于50岁的人负担最高，在这些人中，创伤作为死亡的原因仅次于传染病。在军事和民事环境中，创伤后早期可预防的死亡主要归因于无法控制的出血，而后期可预防的死亡通常是由于高凝血症。因此，全世界都对创伤诱导性凝血病（TIC）的发病机制产生了浓厚的兴趣，以减轻其对严重创伤病人的不利影响。几个世纪以来，人们一直在观察创伤后猝死患者的凝血功能受损，在20世纪60年代，首次有临床实验室记录了严重创伤后凝血功能的时间变化。然而，直到1982年，人们才对凝血功能的早期内源性驱动因素进行了专门的研究，当时一个腹部血管严重受伤的患者的病例报告强调了TIC是创伤后早期死亡的常见直接原因：89%的死亡与出血有关，但有一半出血死亡的患者是在机械控制出血部位后发生的，换句话说，它们是由凝血病引起的。剩下的一个难题是无法区分是出血导致的TIC还是TIC导致的出血，前者的TIC是代谢衰竭的结果（也就是说，他们因为死亡而出血），后者的TIC是持续失血的原因（也就是说，他们因为出血而死亡）。此外，并不是所有实验室凝血测试异常的病人都是出血的。尽管长期以来人们对休克和组织损伤引起的凝血变化非常感兴趣，但TIC并没有标准的定义， TIC是指由创伤引起的凝血功能异常。T2010年4月，美国国家卫生研究院举办的跨机构创伤诱发凝血病研讨会上确立了TIC一词，以描述这种情况的各种现象。TIC可以表现为从低凝血状态到高凝血状态的一系列表征（图1），是几个因素包括（但不限于）组织损伤、休克的存在、特别是损伤后的时程（图2）交互作用导致的 。凝血功能障碍、代谢性酸中毒和体温过低最初被认为创伤后威胁生命的致死三联症。为便于讨论，我们建议使用 '早期TIC '和 '晚期TIC '这两个术语，但也承认在疾病发展过程中，其表型可能会有很大的不同。早期TIC（一般在受伤后6小时内）的特点是无法实现止血，这可能导致无法控制的出血和长期休克；而晚期TIC（通常在受伤后24小时以上）的特点是高凝状态，这可能导致过度的血管和微循环凝血，从而导致血栓栓塞事件（例如深静脉血栓（DVT）和肺栓塞），或导致急性呼吸窘迫综合症（ARDS）和多器官衰竭。值得注意的是，早期和晚期TIC 不是相互排斥的，也就是说，病人可能由于大量失血而出现早期TIC，但最后死于广泛的微血管闭塞而在临床可能认为死因是不可逆转的休克。此外，从低凝血状态到高凝血状态的转变可能在几分钟或几小时内发生，也可能延迟数天。值得注意的是，弥散性血管内凝血（DIC）是一种与TIC相关但又不同的综合征。DIC被定义为 '一种获得性综合征，其特征是由于不同原因引起的血管内凝血功能丧失和定位丧失 '。国际血栓与止血协会（ISTH）的一份共识声明澄清了DIC与TIC的共同和不同机制。早期TIC以急性失血为主，伴有休克（和缺血再灌注损伤）、血栓形成障碍，严重时纤维蛋白溶解过度（图1）。在TIC中，组织因子（TF；一种促凝血因子）促进了内皮损伤部位的血块形成，而在DIC中，由于TF在多个细胞表面的表达，往往会促进全身性的凝血。最终，晚期系统性血栓形成-抗纤维蛋白溶解的TIC表型反映了某些DIC的表型。据报道，在军事和民事环境中，创伤后不受控制的出血导致的死亡患者占所有与创伤有关的死亡患者的25%，以及潜在可预防死亡的40-80%。至少有四分之一的出血性死亡可能有TIC的成分。在全球范围内，不受控制的出血是创伤后死亡的原因之一；例如，澳大利亚和加拿大的研究表明，与创伤有关的死亡中，出血占15-33%。在挪威斯塔万格，1996年至2004年期间，25%的创伤相关死亡是由于失血过多造成的。在一家土耳其医院，从2010年到2013年，循环系统崩溃占到与创伤相关的死亡的33%。在巴西，在一家城市医院，大出血造成了18%的创伤相关死亡。两项欧洲研究发现出血性死亡的比例较低；然而，这些研究低估了可归因于出血的死亡，因为它们将多发性创伤、胸部损伤和心脏骤停列为单独的非出血性死亡原因。人口、伤害机制和医疗资源的差异解释了统计数字的差异。自20世纪90年代以来，出血占创伤死亡人数的三分之一以上，目前我们对出血仍没有取得很大进展，出血仍占创伤相关死亡率的20-34%。在美国城市的一个创伤中心，在实施了控制出血的治疗措施后，与出血有关的死亡人数有所减少（从36%减少到25%）。但尽管实施了集束式治疗，但在潜在的可预防的死亡中，出血仍然很常见（从48%下降到43%）。了解出血性死亡的时间对于确定止血疗法何时最有效，以及它们可能影响哪些结果（如需要大量输血、全因或出血性死亡，以及早期或晚期死亡率）至关重要。受伤后立即与创伤有关的死亡往往是由于不可修复的损伤；因此，止血干预措施更有可能影响随后几小时内的出血性死亡。随机对照试验（RCTs）和观察性研究明确显示，出血性死亡发生在受伤后24小时内，大部分在3-6小时内。创伤性脑损伤（TBI）也是6-24小时内死亡的普遍原因，多器官衰竭在受伤第一周后变得很普遍。在主要代表发展中国家的CRASH-2试验中，34%的死亡是由出血引起的，其中50%是由于受伤10小时内发生的出血。对美国最近进行的三项注重伤后出血控制的RCT的分析表明，大多数出血性死亡发生在最初的6小时内，其人群、方法和医疗资源具有可比性。在这三个RCTs中，在最初的3-6小时内，有一半的死亡是由于大出血造成的。通过实验室检查诊断的TIC的发生率各不相同，但大多数研究都认为TIC的发生率在严重创伤的病人中占25%，相关死亡率为35-50%。一般来说，儿童发生TIC的时间比成人晚，频率也较低，而且儿童的TIC通常与TBI有关。老年人比年轻人更容易发生TIC。严重的组织损伤和休克或灌注不足是TIC的主要风险因素。对平民和军人的研究表明，当严重的组织损伤和休克同时存在时，TIC会更加严重。代谢性酸中毒和穿透性损伤是普遍报道的TIC的危险因素。院前时间长、院前用晶体液治疗会使TIC恶化。TIC的严重程度与TBI的严重程度相关，但研究表明，灌注不足是一个重要的辅助因素。一个经常被忽视的因素是低钙血症，由休克和含有柠檬酸盐的血液制品（特别是血浆和血小板）引起，柠檬酸盐通过螯合钙离子具有抗凝血作用，有人建议 '致死三要素 '应该包括低钙血症，成为 '致死钻石'。值得注意的是，必须认识到尽管TIC在严重创伤的人中很常见，但许多有实验室TIC的病人并没有大量出血。生理止血的生化反应在几个层面上受到控制。一些控制机制作用于凝血级联的各种因素和步骤；另外的调节水平涉及抗凝剂和蛋白酶抑制剂以及凝血的细胞和组织定位。这些控制机制是激活和扩散凝血的障碍，从而防止在不适当的时间和地点形成血凝块。当损伤部位被血小板-纤维蛋白凝块所包围时，生理性止血就终止了，血小板-纤维蛋白凝块可以止血，对活化因子的扩散形成物理屏障，并为愈合过程提供一个临时支架。凝血病不仅在促凝血剂被消耗或稀释时发生，而且在一个或多个控制机制被破坏时发生。因此，不仅凝血酶的生成量可以不正常，而且凝血酶的定位也可以不正常。由于创伤是一个异质性的事件，所以很难定义TIC的主导机制。此外，随着出血的继续，代偿机制的参与和炎症的发展，止血功能会随着时间的推移而改变。基于细胞的止血模型提出，细胞在调节和定位凝血反应方面具有积极作用。细胞表面的受体、脂质和其他结构对于确定特定细胞类型在止血中的作用至关重要。血小板和内皮细胞是两个关键角色。血小板粘附在损伤部位，并提供发生促凝血反应的表面，它们控制凝血酶的产生速度和定位。内皮细胞在生理上具有积极的抗血栓作用，防止血栓从损伤部位向整个血管传播。细胞介导的止血调节功能受损可导致止血失败，即使是在蛋白质成分水平在正常范围内的情况下。这一概念对于理解创伤引起的出血和血栓形成的机制尤为重要。在基于细胞的止血模型中，启动（通过含TF细胞的外在途径）、放大（血小板上凝血酶的正反馈）和大规模凝血酶生成的传播（通过激活血小板的内在途径）这些重叠的事件是由细胞表面而不是由蛋白质成分单独调节的（图3）。失血性休克的病理生理学从根本上说是血容量耗尽，微循环中的氧气输送减少，最终导致代谢性酸中毒。尽管孤立的一过性失血性休克可以被容忍，但当它被组织损伤、血液稀释和凝血因子异常所加重时，它是TIC的主要驱动力。重要的是要将早期的、可凝血的TIC（图2）与因大量冷液体和血液制品的复苏导致凝血所需的酶被稀释，以及低温损害凝血因子活性和血小板功能而导致的人为凝血病区别开来。低凝血TIC的表型可以部分归因于代谢性酸中毒，因为组织床和器官的氧气输送减少。在动物研究和体外实验中，酸中毒已被证明在粘弹性止血试验（VHAs）中延缓纤维蛋白聚合和血块强化；降低因子V和IX的活性和血小板聚集；增加纤维蛋白原消耗；减少血小板计数、凝血酶生成和最大血块强度；并诱发常规凝血试验结果异常。pH值从7.4降到7.2会使每种凝血蛋白酶的活性降低一半以上。在现代止血、以目标为导向的温热液体复苏中，体温过低的情况已经不多见了，但也不应被忽视。一项对健康志愿者的血液进行的体外研究发现，在温度<33°c时，血小板功能和凝血酶活性都会大幅降低。低温仍然是大出血后预后不良的一个标志，可能代表了代谢功能的障碍。创伤引起的低灌注与蛋白C的激活和血浆蛋白原激活剂抑制剂-1（PAI-1）的水平降低有关。激活的蛋白C（aPC）升高预示着受伤后的不良后果；然而，aPC在TIC中的机制作用一直存在争议。具体来说，血小板和血浆因子Va在TIC中看到的aPC浓度下对aPC的裂解有抵抗力。尽管有人假设aPC使PAI-1失活，因此PA1-1不能与t-PA结合，但似乎更有可能的是，t-PA从内皮细胞的大量释放是由于肾上腺素、血管加压素和凝血酶信号以及低灌注造成的，这推动了TIC的纤维蛋白溶解表型。此外，代谢副产物，如琥珀酸盐，与早期TIC有关，而且氧化应激已被证明可改变纤维蛋白原的聚合，导致血凝块变弱。最后，低钙血症是失血性休克损害凝血功能的另一种机制。钙在纤维蛋白聚合点的形成和稳定中具有重要作用，因此，它影响到所有依赖血小板的功能。值得注意的是，实验室凝血测试可能无法检测出低钙血症对凝血的负面影响，因为血液样本在被检测前会被重新钙化。低钙血症在大出血后很普遍，这是因为使用柠檬酸血制品进行复苏，由于肝脏灌注不足导致柠檬酸盐的肝脏清除率低，以及其他仍不太了解的与休克有关的机制。随着失血性休克的进展，高凝状态随之出现，由于血栓形成的变化和纤维蛋白溶解的关闭（见下文），通过产生血栓和闭塞微血管循环促进器官的损伤，最终导致器官衰竭。休克期间的低凝性和纤维蛋白溶解的增加很可能代表了内在的机制。休克期间的低凝血能力和纤维蛋白溶解的增加很可能是防止这些事件发生的内在机制；这些是适应性的还是病理性的，仍有争议。组织损伤既促进了早期的低凝状态，也促成了后来的高凝状态。内皮破坏引起的组织损伤通过 TF 激活损伤部位的凝血系统，而TF 是一种在暴露的内皮下表达的跨膜蛋白。TF与VIIa因子复合并激活凝血系统，导致凝血酶的生成和纤维蛋白的形成。此外，组织创伤引发了损伤相关分子模式（DAMPs）的释放，它通过释放一些介质来刺激炎症途径。炎症和凝血是相互关联的过程，相互影响。TIC的发展通常与组织损伤的严重程度和范围有关。组织损伤和与休克有关的低灌注经常同时发生；然而，它们对TIC的协同作用仍不清楚。多种潜在的途径已经被提出，包括DAMPs对血小板功能的早期影响，DAMPS使血小板的反应性降低。此外，最初的凝血酶激增会激活内源性抗凝血途径，一些凝血因子的消耗可能发生在TIC，尽管其机制与DIC不同。也有可能是受组织损伤影响的特定器官导致了TIC。例如，创伤性脑损伤会产生一种低凝状态，有人认为这部分归因于脑组织释放高浓度的强效促凝分子，如磷脂，还有脑源性细胞微囊，刺激凝血，使凝血因子全身耗尽，激起红细胞（RBCs）和血小板的机械创伤，导致其内容物释放。最近的一项研究表明，肌球蛋白可以结合Xa和Va因子，从而增加它们创造凝血酶原和产生凝血酶的能力。在临床前模型和病人研究中，组织损伤会导致来自多个细胞来源的细胞外囊泡的产生，这些囊泡具有强烈的促血栓作用，并可能导致凝血因子的消耗。导致损伤后凝血因子的耗竭。内皮细胞表面网络支配着凝血、炎症、微循环以及对血管平衡和氧气输送至关重要的屏障功能（图4）。这个网络的创伤相关损害，被称为创伤内皮病（EOT），其特点是屏障功能丧失、白细胞粘附、内皮细胞激活、临床表现为凝血病、微血栓和大血栓，以及器官功能障碍。从机制上讲，TIC可能有助于EOT的发生，反之亦然。由于暴露在被破坏的内皮中，凝血系统的内在（也被称为接触）途径激活的作用仍不清楚。在内在途径中，带负电荷的表面激活XII因子，XIIa因子裂解激肽释放酶原导致形成丝氨酸蛋白酶激肽释放酶 ，其可以裂解高分子量的激肽原，产生缓激肽。缓激肽既能诱导TF的表达，又能产生tPA。EOT是由低灌注介导的，其特点是与凝血病、炎症并发症、血管血栓、器官衰竭和死亡有关的内皮糖复合物脱落的循环标志物（图4）。糖胺聚糖syndecan-1是TIC中由脱落酶（裂解和释放膜外区的膜结合酶）诱导的最有特色的循环生物标志物，因为其硫酸肝素膜外区随着低灌注、儿茶酚胺激增和氧化压力而脱落。硫酸肝素结构域引起的自身肝素化是否有助于血凝块的形成，仍有争议，因为通过粘弹性试验可以不同程度地识别肝素引起的内源性抗凝作用。Syndecan-1膜外区的病理裂解可能是由ADAM（分解蛋白和金属蛋白酶）家族的基质金属蛋白酶（MMPs）介导的。然而，目前还不清楚与脱落的蛋白多糖有关的不良结果是由于保护性糖蛋白改变的直接或下游影响。实验工作表明，组织损伤驱动和休克驱动的凝血酶-凝血酶系统的激活，以及蛋白C的最终耗尽，削弱了内皮细胞的内源性细胞保护作用。此外，TIC中血小板-内皮调节的改变可能会破坏一种重要的共生关系，因为可溶性的CD40，一种血小板对内皮炎症级联的配体，与TIC有关。此外，在TIC的创伤患者中，结构超大型的von Willebrand因子（vWF；一种粘性蛋白）的持续外渗和ADAMTS13（一种具有凝血酶主题的分解蛋白和金属蛋白酶13）对vWF的清除都被发现，并与促血栓形成和促炎症生物学有关，突出了内皮生物学在介导微血栓形成和宏观血栓形成的重要性（图4）。脑内皮细胞释放的vWF被认为在TBI引发的TIC中很重要。动物研究表明，内皮屏障功能可通过输注血浆得到恢复，受伤患者早期输血与循环中脱落的syndecan-1外显子水平的降低有关，为改善预后提供了机制上的启示。输血浆可能通过金属蛋白酶的组织抑制剂（TIMP）或减少ADAM MMPs的激活来减少Syndecan-1的脱落。此外，关于氨甲环酸（TXA）在创伤患者中的机制的新假设集中在通过抑制丝氨酸蛋白酶、抑制DAMP线粒体DNA的释放、刺激线粒体呼吸和增加氧化磷酸化来阻止EOT。EOT在TIC中是因还是果仍是未知数，但确定恢复内皮细胞表面网络的治疗目标的研究，包括血浆中可溶性修复性分子的特征，仍在继续。尽管血小板是亚细胞大小和无核结构，但在协调止血、内皮健康和免疫功能方面具有生物活性（图4）。在2001年描述了基于细胞的止血模型后，人们对血小板在TIC中的作用的兴趣更加浓厚。随后不断积累的证据支持了人类和动物TIC模型中所有血小板功能的定量和定性缺陷的存在，并将血小板与受伤后静脉血栓和多器官衰竭的发病机制联系起来。原发性（止血）和继发性（免疫调节）血小板功能失效是TIC的特征，在多达50%的创伤患者中可以发现，无论创伤的严重程度或是否存在休克（图4）。继发性血小板功能不应该与继发性止血功能相混淆。定量消耗性和稀释性血小板减少与出血独立相关。然而，大多数TIC患者的血小板数量保持不变，并有证据表明循环中存在活化血小板群体，但矛盾的是体内聚集反应受损。这种现象被描述为 '血小板衰竭'，是由内皮细胞释放的TF、血小板激活因子和vWF驱动的，其激活的血小板超过了局部损伤部位初级止血的需要，从而形成了一个激活的循环血小板库，在其促凝血和抗凝血因子释放后被 '消耗 '或耗尽。这些循环衰竭的血小板不能用于需要血小板对刺激作出反应的原发性止血或体外聚集试验。血小板聚集反应受损的创伤患者也表现出对tPA介导的纤维蛋白溶解的敏感性增加，这可能是由于血小板PAI-1释放受损。重要的是，TIC的这些获得性血小板功能障碍可能不会被输注室温下储存的血小板所逆转，这可能是由于创伤和休克引起的循环血小板抑制剂的产生。最近的研究表明，低温储存的血小板在恢复血小板对止血的贡献方面可能更加有效。深入进行分子表型的努力发现了TIC所特有的血小板功能障碍的多种分子表型，既有适应性的，也有恶性的（图4）。虽然血小板的主要影响有助于早期TIC和出血，但TIC相关的血小板免疫调节可能有助于后期TIC的高凝状态。具体而言，损伤诱导的血小板活化会刺激血小板和白细胞结合，产生循环血小板 - 白细胞聚集体，这与通过释放血小板因子 4 促进促凝环境以及动物模型中 TF、纤维蛋白原和因子 Xa 的表达增加有关。此外，血小板介导的Toll样受体4（TLR4）信号、组蛋白H4附着在血小板上、血小板膨胀（一种具有促凝作用的形状变化）、血小板衍生的高迁移率组蛋白B1（HMGB1）招募单核细胞以及中性粒细胞胞外陷阱的形成，都是与血小板止血功能早期失败和后来高凝状态有关的促炎机制。TIC的血小板行为的各种质量变化是否有利仍不清楚，有必要进行血小板生物标志物以外的研究，包括微流控、细胞培养、线粒体呼吸、超微结构显微镜和基因组方法，以发现血小板目标，用于人类捐赠的血液制品以外的其他TIC疗法。在出血的最初阶段，凝血酶的生成可能不足，而后来过多的凝血酶生成可能会导致不良的血栓形成事件。凝血酶浓度不足会导致血块由厚的纤维蛋白纤维组成，稳定性降低，容易发生纤维蛋白溶解。因此，在凝血酶的生成和抑制之间的平衡对止血能力至关重要。损伤后内源性抑制剂的耗竭可以抵消促凝血剂的减少，增加血栓栓塞并发症的风险。凝血酶的生成可因液体治疗后凝血因子的稀释、受伤后凝血因子的快速消耗、与休克有关的全身性酸中毒和低温而改变。严重受伤的病人在受伤后早期容易出现V5因子、VII因子、X因子和纤维蛋白原水平的降低。然而，关于严重创伤后凝血因子活性下降的报告并不一致。凝血因子的浓度大于生理水平的30%被普遍认为是足以实现有效止血的。尽管这个阈值是基于对单一因子缺乏的研究。院前COMBAT研究的数据显示，严重受伤的病人在到达医院时，其凝血因子活性都大于生理值的64%，这表明有足够的因子活性来形成凝血。因此，我们并不清楚凝血因子活性的最佳阈值是什么，因为在受伤后有多种缺陷并存。重要的是，促凝血剂的减少不一定伴随凝血酶生成受损。即使创伤性损伤患者的多种促凝血剂水平降低，凝血酶生成的循环标志物（包括凝血酶原片段 1.2 和凝血酶-抗凝血酶复合物）仍高于未受伤的个体或没有 TIC 证据的患者。这些标志物的升高反映了在需要它们的部位血栓的形成，并且可能构成对损伤的生理反应，体内凝血酶生成增加导致促凝因子和抗凝因子的消耗。重要的是，标准凝血试验不能反映抗凝血系统的活性。因此，稍微延长的凝血酶原时间 (PT)、国际标准化比率 (INR) 或活化部分凝血活酶时间 (aPTT) 可以反映促凝血剂的适度消耗，这不一定伴随着体内凝血酶生成减少和出血倾向，因它被抗凝剂的消耗所抵消。尽管标准的凝血实验显示凝血指标延长，但创伤患者的血样显示出比健康人的血样更高的 '原始'（未添加激活剂）血浆凝血酶峰值浓度。最近的数据表明，在入院时，创伤患者的平均血浆凝血酶生成能力比未受伤的人高2.5倍。然而，在17%的重伤患者中，凝血酶生成能力明显偏低，峰浓度降低，与需要大量输血的几率增加4倍、30天死亡率增加3倍有关。此外，血浆和全血凝血酶检测之间可能存在很大的差异。最近的全血检测数据表明，需要大量输血的患者，其凝血酶生成水平低于健康对照组的水平。在晚期TIC方面，凝血酶处于凝血和炎症的交叉点 （图5），过量的凝血酶生成可能会对受伤患者的延迟性高凝状态有重要的影响。纤维蛋白原是血液中最丰富的凝血因子，健康成人的循环水平在2-4g/l之间，循环半衰期约为4天。纤维蛋白原向纤维蛋白的转化是通过凝血酶介导的两个部位的裂解进行的，暴露出与其他纤维蛋白分子的结合部位，从而引起自发的聚合。每个纤维蛋白纤维包括几百到几千个并排的原纤维，它们为支架蛋白提供了非凡的强度和弹性。纤维蛋白纤维由转谷氨酰胺酶、活性因子XIII交联，提供额外的机械强度和对纤维蛋白溶解降解的抵抗力。此外，纤维蛋白原与血小板上的整合素αIIbβ3（也称为糖蛋白IIb/IIIa）高度亲和地结合，从而促进血小板进一步聚集并产生力量以收缩纤维蛋白基质并稳定形成的血块。纤维蛋白原是由肝细胞合成的，约98%的循环人纤维蛋白原来自肝脏。循环中的纤维蛋白原水平在急性期反应中增加到20倍，由组织损伤、感染和炎症后释放的IL-6介导。尽管纤维蛋白原的循环浓度很高，但在严重出血事件中，纤维蛋白原是第一个达到极低水平的凝血因子。在重大创伤中，导致低纤维蛋白血症的关键因素包括血液稀释（由于液体复苏）、失血、伤口处血块形成的消耗、低温（损害纤维蛋白原的合成）、纤维蛋白原分解和酸中毒导致的降解增加。创伤和失血性休克与高纤维蛋白溶解状态有关，这种状态在受伤后的最初几分钟发生，有时会持续数小时。这些观察结果与内皮细胞过度释放TPA有关，其有天然抑制剂PAI-1的可用性，从而促使循环中的血浆蛋白原被激活为凝血酶。浆蛋白生成的增加改变了纤维蛋白溶解系统的平衡，促进血栓中纤维蛋白的过早分解和纤维蛋白原的降解。入院时的低纤维蛋白原水平与损伤严重程度和休克的增加独立相关。此外，入院时的纤维蛋白原水平是预测输血需求以及24小时和28天死亡率的独立因素。纤维蛋白原水平已被确定为死亡率的最重要的独立预测因素，但其数值是否代表创伤病人的生物标志物（而不是媒介物）仍有待确定。半个多世纪以来，已经记录了严重损伤后的纤溶激活。尽管确切的病理生理学仍不清楚，但在因纤溶活性升高而到医院就诊的患者中，出血性休克很常见。纤溶亢进与 tPA 水平升高有关。据推测，出血性休克期间 tPA 释放的来源是内皮中的 Weibel-Palade 囊泡，它是在多种刺激下释放的。Weibel-Palade 囊泡也储存 vWF，创伤后这些因子的循环水平增加纤溶亢进因纤溶抑制剂（包括α2抗凝血酶）的丧失和血小板功能紊乱而加剧（图2）。伴随着PAI-1耗竭的tPA活性升高是创伤性损伤患者纤维蛋白溶解亢进的标志。此外，次级tPA抑制剂（血浆蛋白酶C1抑制剂和α1抗胰蛋白酶）或调节抑制剂功能的因素（如PAI-1的辅助因子vitronectin）的耗竭也会发生。血小板α颗粒是PAI-1的主要循环来源，它在受到刺激后分泌出来并保留在活化的血小板表面。PAI-1也可以在一些细胞中产生，包括内皮细胞。其他支配血块溶解的因素，包括凝血酶可激活的纤维蛋白溶解抑制剂（TAFI；也被称为羧肽酶U，由CPB2编码）和XIII因子，在创伤性高纤维蛋白溶解的病人中被耗尽。XIII因子的抗纤维蛋白溶解功能是通过将凝血酶抑制剂α2抗凝血酶交联到形成的纤维蛋白基质中而赋予的。将XIII因子的水平耗尽至约50%，对血凝块的稳定性有负面影响。这一观察很重要，因为XIII因子在循环中与纤维蛋白原复合，而纤维蛋白原在创伤中也会被耗尽。在大多数创伤病人中，高纤维蛋白溶解被PAI-1的激增所抑制，PAI-1的激增在受伤后2小时开始，并导致大多数病人的纤维蛋白溶解活动在12小时前关闭。这一概念被称为纤维蛋白溶解功能关闭，在各种疾病中都很明显，包括病毒感染，如COVID-19。尽管PAI-1在损伤后数小时内发生上调似乎是一个生理事件，但在严重损伤后一小时内发生的纤维蛋白溶解关闭与死亡率增加2倍至6倍有关。这些病人表现出先前纤维蛋白溶解激活的特征，包括D-二聚体（交联纤维蛋白的降解产物）水平的升高和纤维蛋白溶解抑制剂的耗竭，并且在急诊科就诊时全身纤维蛋白溶解活性低。急性纤维蛋白溶解的确切机制仍不清楚。有一些证据表明，血浆蛋白结合蛋白S100-A10会脱落到血液循环中，并可能与tPA结合，从而阻碍纤维蛋白溶解作用。复苏促进了大多数受伤病人的PAI-1升高，如果持续超过24小时，这种升高就是病态的。之前的纤维蛋白溶解激活与随后的关闭与持续的凝血异常有关，包括血小板功能障碍和PT延长。目前仍有争议的是，这些患者是否可能在全身层面上关闭了纤维蛋白溶解，而在局部组织层面上有持续的出血，这种现象被称为 '隐性 '纤维蛋白溶解过度。不管是哪种说法，通过粘弹性活动测试和D-二聚体或血浆蛋白-抗血浆蛋白水平升高来衡量的低纤维蛋白溶解活性的患者，与纤维蛋白溶解活性平衡的患者相比，死亡率增加，血制品的使用明显少于纤维蛋白溶解亢进的患者。处于纤维蛋白溶解关闭状态的病人往往因脑损伤和器官衰竭而延迟死亡，而纤维蛋白溶解亢进的病人则因大出血而提前死亡。更为复杂的是外伤患者中的一部分人不会产生纤溶反应，并在低纤溶状态下被送入医院。处于低纤维蛋白溶解状态，这也与死亡率增加有关。低纤维蛋白溶解被定义为缺乏纤维蛋白溶解的激活和低纤维蛋白溶解的活性。对创伤的描述仍然不多，但可能有助于导致血栓性并发症。正在进行的关于创伤中纤维蛋白溶解的工作集中在受伤后纤维蛋白溶解的时间变化上。大多数创伤病人在严重受伤后过渡到纤维蛋白溶解低下的状态。超过24小时仍保持低纤维蛋白溶解活性的创伤病人（包括成人和儿童），其死亡率增加。这种现象可归因于PAI-1的升高，它与败血症的不良后果有关，但在创伤中需要进一步调查。抑制纤维蛋白溶解的替代机制包括激活持续的炎症状态，其中中性粒细胞弹性蛋白酶已被证明可以减少纤维蛋白溶解的活性。临床试验表明，在识别有大出血风险的患者以及因此与临床相关的TIC方面存在挑战。首先，对大量输血的定义存在争议。早期的定义包括在24小时内输10个单位的红细胞的军事描述。这些定义已经成熟，集中于较短的时间间隔，例如在第一小时内>4个单位的RBC，理由是出血死亡的中位时间是<3小时，较长的时间框架可能导致幸存者偏差（即病人可能在有机会接受更多的血液之前就因出血而提前死亡）。第二，尽管已经提出了几个评分标准，但其阳性预测值仍然很低。因此，缺乏具有良好预测性能的评分系统是识别将发展为tic的患者的主要挑战，从而也是设计临床研究的主要挑战。例如，在大型的crash-2国际试验中，txa治疗创伤性大出血，其中包括20,000名患者，只有一半被临床评估为有大出血风险的患者接受了输血。虽然接受大量输血的病人需要创伤小组干预的比率很低（3-17%），但大量出血的病人面临TIC的巨大风险。在大量出血的病人群中识别TIC可以通过实验室检测来加强。常规检测包括血小板计数、凝血谱测量纤维蛋白原水平、PT和aPTT。这些检测的主要限制因素是获得多种检测结果的时间，以及无法识别超纤维蛋白溶解。目前的替代方法是VHAs，它在一次报告中提供了几种测量结果（图6）。这些单独的VHA测量值比常规检测更好地对应了对特定血液成分的要求。传统的凝血检测可能需要40分钟才能得到可操作的数据，而VHAs提供实时数据，只需一半的时间就能得到结果，一些较新的VHAs在5分钟内就能提供可操作的结果，能够识别有大量出血风险的病人。此外，还提出了一个评估TIC的临床评分系统，其中包括损伤的解剖位置和控制出血所需的干预措施的子分类。这个评分系统与实验室检测的凝血病和输血有很好的相关性，但需要在手术室进行评估。VHAs所提供的全面信息的快速可得性已导致建议VHAs在TIC评估中取代传统的凝血测试，尽管其额外的成本限制了其在资源不足环境中的可得性。在美国的一项RCT中，使用VHAs指导创伤复苏与降低死亡率有关。然而，最近的ITACTIC研究发现，由VHA指导的抢救和由传统凝血测试指导的抢救在临床结果上没有区别。但在此研究中，VHA的输血阈值是基于对照组使用的传统测试的相同阈值，从而形成了一种循环逻辑，导致两组的处理方式相似。ITACTIC研究的结论是，基于这种VHA阈值的复苏并没有提供比常规测试指导更多的好处，但该研究并没有为不同的、基于结果的VHA复苏阈值提供证据。虽然目前在创伤方面的证据有限，但来自选择性心脏和肝移植手术研究的大量证据为VHA的使用提供了进一步的支持。历史上，TIC是由PT或更常用的INR定义的，每四个严重受伤的病人中就有一个检测到PT延长，需要创伤团队的干预。这个群体的死亡率比没有PT延长的类似伤员高4倍，而且对血制品复苏的需求也明显增加。因此，PT、INR或aPTT延长被提议作为识别TIC的临床测试。然而，一些研究随后表明，尽管凝血因子活性水平正常，但受伤后PT或INR可能会出现异常。此外，基于传统凝血检测的TIC的确切定义仍然是一个争论的话题，因为研究者们对PT或INR和aPTT的阈值有争议。值得注意的是，PT或INR只反映了血浆蛋白对血块形成的贡献，而没有考虑到血小板的核心作用。因此，在许多国家，VHA已经被用于诊断TIC，因为它们可以实时评估全血凝块的形成和降解，尽管对旧版VHA设备的检测可重复性有批评。粘弹性证据表明，血凝块强度下降与大量输血和创伤死亡率增加有关，尽管对定义过度纤维蛋白溶解的具体阈值存在分歧。最近的一项研究表明，临界值不应该是固定的，而应该与损伤严重程度和休克的临床症状相结合。鉴于外伤患者的凝血变化种类繁多，用单一的实验室测量方法来定义TIC是不精确的。TIC是一个复杂的过程，涉及内皮细胞、血小板、循环凝血因子和免疫系统，迄今为止，没有任何一种单一的检测方法或一套检测方法可以有效地整合参与血管稳态的关键协调事件的测量，以提供全面的评估。评估凝血功能的体外实验室检测方法至少未能考虑到其中的一些重要事件。由VHAs确定的高纤维蛋白溶解表型经常与超过50%的早期死亡率有关，而纤维蛋白溶解关闭则与延迟死亡有关。重要的是，凝血试验的结果在儿科病人和成人中都是相似的，两个人群都显示出类似的TIC表型，VHA对儿童的预测方式与成人相似。即使在实验室检查结果异常的情况下，患者的临床状况最终也会影响决策；对于没有凝血病临床症状、不需要手术或介入止血的患者，不应该用血制品纠正异常的实验室结果。休克是早期TIC的主要风险因素，而组织损伤对晚期TIC的影响更大。有趣的是，发生晚期TIC或高凝状态风险最大的病人是那些发生严重的早期TIC或低凝状态的病人。脊柱、骨盆和股骨骨折的患者，限制了受伤后的活动，具有晚期血栓性并发症的高风险。早期的TIC主要是对组织损伤和出血性休克的内源性凝血反应。然而，随着抢救的进行，输液、血制品和止血剂的使用会导致潜在的继发性凝血病，以及血液稀释、酸中毒和低温症。此外，在由于缺乏机械控制而持续失血的情况下，这种凝血病会更加严重。随着出血和低灌注的解决，大多数病人在24小时内从低凝状态过渡到高凝状态。晚期高凝状态的TIC给临床管理带来了一系列新的挑战，主要是预防血栓性并发症。因此，我们需要在住院过程中尽早启动血栓性药物预防措施。然而，晚期高凝状态TIC的具体实验室定义仍然难以捉摸，但一些研究发现，复苏后通过VHAs测量的血凝块强度和纤维蛋白溶解关闭增加是VTE和卒中的危险因素。入院期间重复的VHAs确定了与血栓性并发症相关的TIC表型变化。然而，缓解晚期TIC的措施目前主要集中在用血液制品进行止血复苏的最佳实践和随后的血栓预防。有效预防血栓栓塞性并发症需要更好地了解其潜在的机制，这些机制似乎很可能处于炎症和凝血的交叉点，并超出了Virchov三要素（高凝血性、瘀滞、内皮损伤）。尽管我们有证据表明早期血栓栓塞预防是有益的，但在受伤后预防血栓并发症而不增加出血风险的准确时机仍有待确定。处理有生命危险的出血病人的优先事项是：机械止血，这基本上限于止血带和现场直接压迫出血点，以及迅速转诊给有能力的创伤外科医生；扭转低血容量休克，主要是通过恢复循环血量；和通过在正确的时间向正确的病人提供正确的血液制品来恢复凝血平衡。损伤控制复苏和损伤控制手术是对TIC高风险患者的进一步措施。重要的是，在复苏策略方面，全球存在差异（图7）。例如，欧洲创伤后大出血和凝血病管理指南强烈强调纤维蛋白原替代，以克服创伤患者纤维蛋白原的快速耗竭。这种方法与美国的 '血浆和血小板优先 '的止血复苏方法不同。使这个问题更加复杂的是，在许多资源不足的环境中，缺乏储存的血液，使管理的建议取决于地区。目前的伤后抢救方案没有性别区分，理论上说，这使妇女面临不必要的输血。鉴于女性在创伤病人群中的比例较低，不能排除第二类错误作为对输血需求缺乏性别差异的解释。考虑到女性患者的月经周期、怀孕和绝经期，需要精心设计的大型RCTs测试了血液止血复苏的特定性别阈值。TIC的初始管理重点是通过止血和恢复循环血量来防止发展为出血性休克。已经努力提高公众对止血带和直接压迫出血伤口等策略的认识，以减缓出血（例如，止血运动和停止出血运动）。院前医疗服务提供者也开始对有创伤的危重病人进行抢救，以增加血管内容量，保护器官灌注。在院前环境中进行的输液可以帮助病人，但也有可能伤害病人。使用大量晶体液进行抢救可以增加血压，但如果血压上升过快，也可能加剧凝血功能，使正在形成的血块破裂。大容量晶体液复苏与入院时的高纤维蛋白溶解有关，部分是通过稀释循环中的抗纤维蛋白溶解的蛋白质，并与发病率独立相关。尽管在一项具有里程碑意义的院前研究中，低容量晶体液给药的允许性低血压被证明对创伤患者的管理是有效的，但随后的亚组分析表明其好处仅限于心包填塞的病人。虽然在严重创伤出血的患者中积极倡导采用允许性低血压策略，直到实现明确的出血控制。低血压的最佳血压水平仍有待确定，特别是对于伴有创伤性休克的患者。院前环境中的其他治疗方法包括输血产品。院前血浆复苏可以降低运输时间较长需要直升机运输的病人的死亡率。然而，在运输时间较短的城市环境中，院前血浆复苏并没有降低死亡率，而且与INR的延长有关。在对院前输血的两项临床试验的事后分析中，这项措施的好处似乎仅限于那些钝性损伤和运输时间>20分钟的人。正在进行的工作是评估冻干血浆在院前环境中的潜在作用（因为它克服了在移动环境中解冻血浆的后勤挑战），以及全血作为院前复苏策略的潜在作用（这已被证明是可行的，但它对凝血功能的影响仍有待确定）。氨甲环酸在一项大型国际创伤研究中被证明可以降低死亡率，因此，它已经在一些院前系统中实施，并被列入世界卫生组织治疗创伤的基本药物清单。然而，从氨甲环酸中获益最多的病人群体仍不清楚。氨甲环酸在空中和地面院前医疗转运中的研究 （STAAMP）是一项III期多中心RCT试验，在院前环境下，对低血压或心动过速的病人在受伤后2小时内使用氨甲环酸与安慰剂。在30天死亡率的主要结果中没有明显差异。然而，在一个预先计划的亚组分析中，严重休克（收缩压<70mmHg）的患者在受伤后1小时内接受TXA治疗，其30天死亡率明显降低。院前TXA治疗TBI试验是一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心II期试验，旨在评估中重度TBI但无失血性休克患者在受伤后2小时内给予TXA的安全性和有效性。同样地，在6个月时有利的神经功能的主要结果或28天的死亡率方面没有观察到明显的差异。这项研究的次要分析确定，测试的最高TXA剂量与降低死亡率的趋势有关。但代价是癫痫发作率从2%（安慰剂）增加到6%。然而，没有研究TXA的RCT对病人基于他们的纤维蛋白溶解状态进行随机分组TXA治疗的潜在VTE风险一直是一个争论的话题。民用和军用医学的研究表明与VTE发生率的增加有关，尽管这些研究受限于其回顾性设计。从理论上讲，使用TXA作为抗纤维蛋白溶解药物可能会增加伤后纤维蛋白溶解障碍的发生率，而观察到晚期（伤后>3小时）使用TXA与死亡有关，这表明TXA应尽早使用，而且可能不能用于有纤维蛋白溶解障碍证据的患者。一项针对严重创伤患者的小型单中心随机试验表明，在接受TXA的患者中，血栓事件的综合结果有小幅但明显的剂量依赖性增加。最近在胃肠道出血患者中进行的TXA的HALT-IT试验表明，接受TXA超过24小时的患者VTE明显增加。相比之下，CRASH-2和CRASH-3试验将数万名受伤后有出血风险的患者随机分配到TXA或安慰剂，这两项研究都没有显示VTE的增加。这一发现与在调查TXA用于其他出血情况（如产后出血）的随机试验中观察到的安全性和低VTE率一致。CRASH-2和CRASH-3试验因报告的VTE率大大低于大多数研究中发现的VTE率而受到批评，这可能是由于实际需要输血的患者比例较低和缺乏VTE筛选。正如预期的那样，STAAMP和院前TXA治疗TBI试验的VTE率大大高于CRASH研究的报告。目前，TXA的使用在欧洲和北美之间有很大差异。目前，欧洲和北美对TXA的使用差异很大。在欧洲，大多数紧急医疗服务（EMS）在现场提供TXA，而大多数医院对有TIC风险的病人使用TXA。在美国，TXA的使用更有选择性，许多EMS 为严重受伤的病人提供TXA。而院内TXA只限于特定人群，通常由VHA指导。在全球范围内，严重创伤性出血的治疗方案存在很大差异，这在一定程度上反映了资源的可用性和医院所服务地区最常见的创伤类型。然而，当资源可用时，大多数指南强调血浆与红细胞的高比例，限制使用晶体液（有些强调等渗晶体液的作用），允许性低血压直到活动性出血得到控制（除了在创伤性脑损伤的情况下，这被禁止），以及一旦实验室测试结果出来，用血液成分和抗纤维蛋白溶解剂进行目标指导的止血复苏。欧洲指南推荐使用限制性平衡晶体液和正性肌力药来恢复血容量，使用纤维蛋白原和凝血酶原复合物浓缩物（PCC）来提供凝血因子，而美国指南则强调以血容量复苏和恢复内皮功能为目的的血浆。对于到达医院的明显失血性休克患者，需要进行经验性血液制品复苏，以恢复循环血量，从而减弱凝血功能恶化的发展。这种方法包括高比例的血浆和红细胞；血浆和红细胞的确切比例仍有争议，但至少应该是1:2。唯一评估1:1和1:2比例的RCT显示，1:1的比例对生存没有好处，但表明该组患者的止血时间较短。这项研究还包括1:1组的早期血小板输注（因为在第一轮输注中，血小板（约6个单位）无法分割），在一项回顾性研究中，这与创伤的改善结果有关。值得注意的是，这些改善的结果仅限于接受大量输血的创伤患者，有证据表明，没有接受大量输血的创伤患者可能被这些方案所伤害。纤维蛋白原或低温血浆与红细胞的高比率也被提倡用来降低创伤死亡率，但在推荐这种方法之前，还需要等待正在进行的RCT的结果。如果使用血浆与红细胞的经验比值来抢救大出血的病人，在实验室结果出来之前，如果病人需要>4个单位的红细胞，就应该使用低温血浆或纤维蛋白原和血小板。高比率复苏的一个替代方法（也是一个历史惯例）是全血。在20世纪80年代初血液成分分离之前，低抗A和抗B滴度的O型全血（LTOWB）是创伤复苏的标准，在一些美国中心，它被证明是可行和安全的初始液体。在一项针对受伤成人的单中心研究中，与单独的血液成分治疗相比，使用LTOWB与减少输血量和提高生存率有关。值得注意的是，只有在抢救后仍有严重酸中毒的情况 下，才应给予碳酸氢盐。因为碳酸氢盐治疗已被证明是无效的或有害的，因为过多的HCO3衍生的CO2非常容易穿过细胞膜，导致细胞呼吸性酸中毒，而无法通过动脉血气测量动脉pH值或PaCO2 来反映。所有有创伤和大出血的病人都需要持续的凝血评估，不管他们的输血策略如何，正如VHA指导的目标导向复苏的RCT所证明的那样，其中的死亡率降低了近50%。目标导向的复苏以病人特定的凝血表型为目标，目的是在不过度使用血液成分的情况下达到平衡的凝血状况，这种方法与最佳结果有关。具体的止血辅助药物（包括血浆、低温血浆或纤维蛋白原、血小板和TXA）的选择可以通过基于VHAs或同等止血检测的算法来指导（图6）。最近的一项荟萃分析支持了这一概念，因为随机对照研究的汇总数据显示，接受基于VHA的紧急复苏的患者比接受传统凝血测试的患者接受的血浆和血小板更少，与之相关的是术后机械通风天数减少。然而，目前还缺乏一个可靠的测试来确定何时对创伤患者使用血小板。血小板依赖性凝血功能的损伤并不能预测对血小板输注的需求，血小板输注也不能逆转这些损伤。归根结底，病人的临床状态应决定经验性的血小板输注。尽管没有具体的研究评估了创伤中凝血功能评估的时间，但由于抢救的动态性质，需要尽早进行抢救的动态性质决定了需要早期和反复监测直到达到止血效果，如果失去止血功能，则需要恢复平衡的复苏。隐匿性出血但生理上有代偿能力的创伤病人在抢救方面构成了不同的挑战。隐性出血的一个常见来源是腹部实体器官的损伤，这主要可以通过非手术干预来处理。对这些病人进行有针对性的抢救是一个重要的方法，因为大多数病人在24-48小时内会过渡到高凝状态。TBI在凝血管理方面带来了独特的挑战。与可以容纳适量出血的腹腔和胸腔不同，颅内的固定空间需要采取更积极的方法及时止血以避免颅内高压。CRASH-3研究发现，在轻度至中度但不严重的创伤性休克患者中，早期给予TXA有生存益处。然而，TXA对创伤性脑损伤的保护作用仍不清楚，可能与对抗炎症而非改善止血有更大关系。TBI相关TIC的一个主要挑战是使用药物预防VTE的方法。受伤后过渡到高凝状态是一个主要的临床威胁，TBI患者的VTE率很高。为防止伤后凝血和血栓性并发症，需要权衡启动抗凝的决定和加重出血的风险，特别是在有大量脑损伤的患者中。TBI患者的早期VTE预防与降低VTE发生率有关，如果在头颅CT扫描显示病情稳定后开始，则不会加重颅内出血。低分子量肝素（LMWH）已被证明在这一群体中优于普通肝素（UFH），其生存率提高，血栓栓塞性并发症减少。由于病人不能移动和高凝状态，血栓预防措施要在出血风险消失后尽快实施。出血风险减弱后尽快进行血栓预防，而必须通过患者的个体因素指导UFH或LMWH的选择。doi: 10.1038/s41572-021-00264-3
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