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全球范围内，创伤是造成 49 岁以下青少年和年轻人死亡人数最多的原因。在这些死亡中，很大一部分是由于失血造成的。创伤性凝血病 (TIC) 发生在 25-35% 的住院严重创伤患者中，并与出血、输血、多器官衰竭和死亡的发生率增加有关。了解TIC病理生理学对于降低与创伤相关的病死率至关重要。 一、病理生理学 血管内皮受损时凝血反应即已开启，粘附在损伤部位的血小板得以激活，形成最初的血小板凝块，血小板激活放大凝血级联反应，导致凝血酶爆发，将纤维蛋白原切割成纤维蛋白。纤维蛋白单体交联到聚集的血小板上进一步加固凝血块。在正常情况下，抗凝和纤溶过程会限制过多的凝血块形成以维持血管通畅。下图详细描述了基于细胞的凝血模型。
TIC源于严重的组织损伤并伴有失血性休克，导致无法形成和维持凝血块，继而出血过多和休克恶化，并陷入恶性循环。在TIC中，细胞介导的止血调节受损。内源性TIC不同于由输注晶体液和血液制品所造的凝血因子稀释引起的医源性复苏诱导的凝血病。但是，该机制也可能存在于TIC中。 广泛的组织和内皮细胞损伤导致内皮糖萼的丧失和组织因子(TF)表达增，这两者都会激活凝血。损伤裂解的细胞会释放细胞内成分，如游离DNA、组蛋白和高迁移率组蛋白1(HMGB-1)，这些成分会发出组织损伤的信号，因此被称为”损伤相关分子模式”(DAMP)。 在大约一半的TIC患者中，血小板的粘附和聚集能力出现功能障碍。这种血小板功能障碍，称为”血小板衰竭”，这种不能通血小板计数进行反映。衰竭归因于 TF、von Willebrand因子和DAM引起的血小板过度活化。即使凝血因子的血液水平维持在正常范围，血小板功能障碍也会影响止血。 对严重损伤的炎症反应是由大量DAMP释放引起的，不仅来自受损或坏死组织，还来自激活的免疫细胞(如中性粒细胞)的主动释放。DAMP是有效的促炎介质，可激活血小板和白细，还可以激活补体系统，导致C3a和C5a水平的升高。反过来，固有免疫细胞和补体触发细胞因子的释放，进一步放大炎症反应并导致延长的全身持续循环。在局部组织损伤中，炎症反应是自限性的并促进组织修复。然而，在严重的组织损伤后，这种反应可能会过度激活、过度延长，从而导致全身反应。 有趣的是，血小板通过形成血小板-白细胞聚集体(PLA)与循环中的白细胞双向相互作用。PLA是免疫反应的有效激活剂，可刺激白细胞向损伤部位迁移。另一方面，来自活化的中性粒细胞和巨噬细胞的细胞外诱捕网(ETs)被释放，促进血小板聚集和凝血酶形成。 由于抗凝和纤溶系的几种蛋白质(主要是活化蛋白C(APC)和纤溶酶)的过量产生，全身消耗、稀释和降解，凝血因子通常在TIC中耗尽。APC降解凝血因子FVa和FVIIIa并促进组织纤溶酶原激活剂的活性，将纤溶酶原转化为纤溶酶。高纤溶酶产生会降解纤维蛋白和纤维蛋白原，导致纤溶亢进。此外，减少凝血酶的形成会改变凝血块的形成，从而导致更容易溶解的厚而松散的纤维蛋白网。由此产生的新形成的凝血块的降解进一步扩大了出血。 几种凝血反应需要离子钙作为辅因子。在TIC中，钙在凝血过程中被消耗，并被含柠檬酸盐的血液制品灭活，进一步恶化了凝血功能障碍。 当患者在最初的创伤性出血和损伤后幸存下来时，TIC从低凝状态转变为高凝状态，从而增加血栓栓塞事件和器官功能障碍的风。这种转变发生在受伤后的几分钟到几小时内。它是由持续存在的内皮损伤、激活的免疫细胞和血小板以及循环DAMP引发的，这些DAMP会产生促凝环境。 二、TIC的诊断和治疗 TIC经典定义为INR>/=1.2。然而，这个单一参数不能描述与TIC相关的一系列复杂的凝血变化。由于纤维蛋白原消耗和溶解，纤维蛋白原水平低于1.5g/L很常见，并且与不良结局相关。常规凝血试验(CCT)不能评估血小板功能障碍。由于对严重创伤的普遍反应，D-二聚体的水平通常会增加，并且不足以特异性评估TIC中的纤维蛋白溶解。粘弹性止血试验(VHA)如旋转血栓弹力图(ROTEM)或血栓弹力图(TEG)分别评估血小板和纤维蛋白原对凝血块形成的贡献，并且可以快速获得数据(5-2min)。由于这些原因，VHA在TIC管理中越来越受欢迎。欧洲创伤高级出血治疗工作组支持使用VHA，但不推荐特定的治疗阈值。在最近的一项试验中，VHA引导的强化治疗并没有CCT引导的强化治疗产生更好的结局。 损伤控制止血干预对于阻止TIC进展至关重要。它们包括允许性低血压以尽量减少输液和凝血因子的稀释，早期给予氨甲环酸以限制纤溶酶的产生并减少纤维蛋白溶解，早期激活大量输血方案并以以1:1:1的平衡输血策略输注红细胞、血浆及血小板。基于病理生理学，补充纤维蛋白原和钙作为凝血级联反应的必须成分也是必要的。纠正低体温和酸中毒以促进酶促凝血反应是常见的做法，即使没有临床试验的直接证据支持。 氨甲环酸：CRASH-2 试验是一项具有里程碑意义的研究，该研究表明与安慰剂相比，在成人创伤中使用氨甲环酸与降低全因病死率相关。随后的探索性分析表明，延迟使用氨甲环酸超过 3 小时与因出血导致的死亡风险增加有关，因此支持早期给药。然而，氨甲环酸与静脉血栓栓塞率增加有关。自该研究发表以来，氨甲环酸的使用引起了广泛的争论，证据仍然存在争议。然而，它的益处已在其他研究中得到证实，国际指南建议在创伤后的前 3 小时内使用。 大量输血方案：大量输血方案代表了一种平衡的复苏策略，用于在治疗失血性休克时以预定比例快速输送大量血液制品。事实上，没有单一的正确策略各个机构在启动大规模输血方案的触发阈值以及血液制品的预定比例方面存在很大差异。尽管存在这些制度和地域差异，但大量输血方案仍然可以明显降低病死率。PROMMTT 研究表明，在复苏的早期阶段输注更高比例的血浆和血小板可以提高 24 小时生存率。2015 年多中心 PROPPR 试验发现，1:1:1 的比例与 1:1:2 的血浆、血小板和 RBC 的比例在 24h或 30 d病死率方面没有差异。然而，接受 1:1:1 比例的组更有可能实现止血，并且不太可能死于失血。尽管传统上推荐固定比例的血制品输注，但越来越多地使用浓缩凝血因子作为新鲜冷冻血浆 (FFP) 的替代品以纠正创伤引起的凝血病。使用大量血液制品的一个重要问题是输血相关的循环超负荷和输血相关的急性肺损伤的可能性。 目标导向的输血：我们对 TIC 机制的有限了解表明，对于所有患者的预定、固定比例的大量输血方案没有一种万能的方法。创伤的异质性需要针对个体患者的需求进行治疗。与通用输血方案相比，针对每位患者的有针对性的方法在理论上可以指导个体化治疗。目标导向治疗是最近欧洲指南中的 1B 级推荐，可以使用标准实验室测试 (SLT) 或床旁检测来实现。单中心随机对照试验比较了接受实验室结果指导的输血方案与采用固定比例输血方案的严重创伤患者。该研究表明，在意向治疗分析中，采用目标导向方案可减少血浆浪费，并降低 28 天病死率。另外两项研究表明，纳入目标导向输血的方案改变与血液制品使用的减少、病死率降低的趋势和医保成本的降低有关。然而，这些是单中心研究，样本量小，统计效能不足。创伤输血策略 (STATA) 试验比较了固定比例方案 (1:1:1) 与 TEG 引导下在严重创伤患者中使用凝血因子浓缩物和纤维蛋白原的方法。虽然该研究尚未发表，但中期分析显示病死率没有差异。 粘弹性止血试验(VHA) 常规凝血研究（凝血酶原时间和活化部分凝血活酶时间）可能不能指示体内真正的凝血状况。在常规凝血检验中也没有血凝块强度或纤维蛋白溶解的功能测量。此外，在医院中心实验室进行此类检测意味着不可避免地延迟获得做出进一步输血决定所需的数据。另一方面，VHA 检查全血中的凝血动力学，并揭示血液中细胞和血浆成分之间的相互作用，直至纤维蛋白溶解。使用 VHA 可以检查凝血级联的不同阶段，包括止血开始、凝血动力学、血凝块强度、血凝块稳定性（或溶解）。最后，VHA 可用于床旁检验，几乎可以实时反馈给临床医生。 可用于VHA的主要系统有两种：血栓弹力图（TEG 止血分析仪系统）（Haemonetics，美国波士顿）和旋转血栓弹力图（ROTEM）（TEM Innovations GmbH，慕尼黑，德国）。一项系统评价表明，VHA可诊断早期创伤凝血病，并可预测输血和病死率。 与 SLT（凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间、血小板和纤维蛋白原）相比，TEG已被发现可以更好地预测是否需要输注单个血液制品成分。一项比较基于目标TEG输血与基于SLT输血的前瞻性随机对照试验表明，VHA组的病死率显著降低（19.6%vs36.4%）。两组都使用了相似数量的RBC单位，但SLT组在复苏的早期使用了更多的血浆和血小板。然而，这是一项单中心研究。此外，在治疗医生的要求下，随机分配到 SLT 的55例患者中有8例越过VHA方案，这可能会导致不依从性的偏差。 实施治疗创伤性凝血病 (iTACTIC) 多中心随机对照试验比较了在 396例成人创伤性失血性休克患者中使用VHA引导和SLT引导输血的疗效。患者在每个中心被随机分组，并随访至出院或第28d。结果主要终点事件没有差异，即在24h内尚存活且未大量输血（少于10U红细胞）的受试者比例。次要结局也没有差异，如器官衰竭率、总住院时间和ICU住院时间、所需医疗资源和病死率。 尽管缺乏高质量的证据，但在各种创伤中心的大量输血过程中提倡使用VHA，并在创伤管理指南中得以推荐。 下图为基于血栓弹力图的输血决策流程 出血停止后，需要预防由晚期TIC引起的高凝状态引起的血栓事件。建议在止血后24小时内进行血栓预防。 三、知识鸿沟和未来发展 正在进行的临床试验研究早期使用纤维蛋白原或冷沉淀物以及使用特定凝血因子来纠正TIC。需要对TIC晚期炎症的作用、高凝状态和器官功能障碍的作用进行更多研究。更好地了解TIC复杂且随时间变化的病理生理学可能有助于减少未来因创伤引起的休克和器官功能障碍而导致的潜在可预防死亡。 |
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