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免疫治疗已经大大改变的抗肿瘤治疗的格局。 但不可否认的是免疫治疗需要解决的问题还有很多，最急迫的一个就是准确分辨能够从免疫治疗中获益的人群。 对PD-L1、TMB、微卫星不稳定等生物标志物的探索尚不足以满足目前的需求，我们需要更具代表性的标志物对患者做出更具有预测性的分型。 近日，来自美国德克萨斯大学安德森癌症中心的Nathan Fowler及其研究团队在Cancer Cell发表重要研究成果[1]。 研究者利用患有20种不同癌症的超过10000例病人的转录组分析结果识别出了四种保守的肿瘤微环境（TME）亚型。这四种TME亚型与病人的免疫治疗预后相关，有着“免疫有利（immune-favorable）”TME亚型的病人从免疫治疗中获益更大。  相信大家对肿瘤的“种子-土壤”学说并不陌生，该学说将癌细胞比作种子，将人体器官组织中的微环境比作土壤，认为决定肿瘤是否转移的关键是微环境能不能满足癌细胞增殖的需求。这一学说已有大量证据支持。 肿瘤微环境与病人对治疗的响应以及预后有很大的关系。微环境中有许多促进肿瘤生长的因素（趋化因子、血管生成因子），也有很多能抑制肿瘤生长的因素（免疫细胞及其产物）[2]。准确区分肿瘤微环境的类型，很有可能帮助我们确定能够从免疫治疗中获益的人群。 早在2012年，陈列平团队即提出了根据肿瘤浸润淋巴细胞和PD-L1水平对肿瘤微环境进行分类、预判免疫治疗效果的思路。之后也陆续有研究团队提出了更为精准的分型方法，其中就包括我们目前颇为熟悉的冷/热肿瘤等概念[3,4]。 这些分类方法主要是基于肿瘤微环境中免疫细胞的数量和特征，而今天要介绍的这项研究则提出了一个全新的分类思路——微环境中免疫细胞与间质细胞的互作，对肿瘤免疫治疗预后及响应有更强的预测性。 因此该研究从转录组学的角度，对TME进行分类。 研究人员将以往文献报道过的与肿瘤以及TME相关的基因分为了29组不同的功能基因集，囊括了TME中促进和抑制肿瘤生长转移以及癌细胞增殖速度和上皮样-间充质样转换（EMT）相关的基因。  29种不同的功能基因集，代表着与不同特征相关的基因 这些基因集的表达（Fges）有着高度细胞特异性，利用它们的表达谱可以很好的区分不同类型的细胞。  （左）不同的基因集大都只在一类细胞中表达 （右）利用这些基因集可以很好的区分不同类型的细胞 接下来，研究人员从TCGA获取了大约470个黑色素瘤表达谱样本，利用这29个Fges将它们的TME分成了四类：①免疫富集，纤维化（IE/F）；②免疫富集，非纤维化（IE）；③纤维化（F）；④免疫耗竭（D）。 其组织学特征包括了肿瘤的免疫微环境和肿瘤基质，相较于传统的分类方法[5]，这里产生了更多的TME亚型。  四种TME的组织学特征（“ ”代表有，“-”代表无） 并且以往在黑色素瘤中常见的基因组变异没有表现出与特定TME亚型相关的一致性，这证明针对单一突变无法很好的体现出黑色素瘤的个体异质性。  基因组变异无法区分四种TME亚型 从预后来看，相比于其他类型，具有IE型TME的黑色素瘤患者有着更长的OS和PFS。  具有IE型TME的患者有更长的OS 之后，研究人员获取了TCGA中来自24种不同癌症的8024个肿瘤样本表达数据，对这些样本做了上述的TME分类，结果也是分成了这样的四类。并且与黑色素瘤类似，几乎所有的癌症中，带有IE型TME的患者都有更好的预后。 这表明利用29个Fges分类产生的4种TME亚型是很保守的，这种分类方法可以应用至泛癌水平上。 研究人员还进一步在多个癌症数据集中评估了这四种TME亚型与免疫治疗效果的相关性。在其中一个黑色素瘤队列中，有IE型TME的病人对抗CTLA-4治疗的缓解率达到了82%，而F型的缓解率仅有10%，并且IE型病人在治疗后也有最长的OS。也就是说，这四种TME亚型可以作为一种预测肿瘤免疫治疗预后的生物标志物。 但TME不是一成不变的，它能影响免疫治疗的疗效，免疫治疗也能反过来改变TME。 研究人员继续探究了黑色素瘤病人在免疫治疗前后TME的动态变化。他们发现经过抗PD1治疗达到缓解的病人大部分（13/16）有IE/F或者IE型TME，并且在治疗后其TME类型保持不变或者朝免疫有利型转变。而没有达到缓解的病人大部分（14/20）在治疗后的TME类型保持不变甚至朝免疫不利型转变。 这进一步证明了这四种TME亚型对于免疫治疗效果的预测性。  黑色素瘤病人在抗PD1治疗前后的TME动态变化 那么这四种TME亚型与肿瘤基因组变异有什么联系呢？ 研究人员观察到染色体上免疫调控基因以及癌基因区域的拷贝数变异与TME亚型相关。 比如有IE型TME的肿瘤中编码CD274（PD-L1）和PDCD1LG2（PD-L2）的基因拷贝数增加，增强了肿瘤的免疫逃逸能力，但也使得对免疫治疗更加敏感；IE型肿瘤还有与抗原呈递有关基因的变异数量增加的免疫逃逸机制，并且如果抗原呈递机制完全破坏，免疫治疗就会失效。 因此研究人员认为肿瘤患者的临床治疗可以结合基于转录组的TME分型和基因组变异分型。  （A）拷贝数变异与TME亚型有关；（B）四种TME亚型的基因单核苷酸突变载量；（C）癌症治疗应该结合转录组和基因组 最后，研究人员开发了一个可视化工具，它可以为每一位肿瘤病人生成一个“分子功能肖像（Molecular Functional Portrait）”。这个MFP是基于29个Fges生成的，但也整合了基因组变异信息。 研究人员认为根据这样一个“肿瘤肖像”，可以做出更合理的肿瘤患者的临床治疗策略以及临床试验患者选择标准。 在肿瘤治疗的精准医疗实施中，利用转录组对TME进行分类弥补了仅仅依靠基因组的不足，更清晰的阐明了癌症类型特异以及治疗响应特异的TME基础，有望为肿瘤患者提供更好的个体化治疗策略。 参考资料： [1]https://www./cancer-cell/fulltext/S1535-6108(21)00222-1 [2] Wang M, Zhao J, Zhang L, et al. Role of tumor microenvironment in tumorigenesis. J Cancer. 2017;8(5):761-773. Published 2017 Feb 25. doi:10.7150/jca.17648 [3] Chen DS, Mellman I. Elements of cancer immunity and the cancer-immune set point. Nature. 2017;541(7637):321-330. doi:10.1038/nature21349 [4] Thorsson V, Gibbs DL, Brown SD, et al. The Immune Landscape of Cancer [published correction appears in Immunity. 2019 Aug 20;51(2):411-412]. Immunity. 2018;48(4):812-830.e14. doi:10.1016/j.immuni.2018.03.023 [5] Şenbabaoğlu Y, Gejman RS, Winer AG, et al. Tumor immune microenvironment characterization in clear cell renal cell carcinoma identifies prognostic and immunotherapeutically relevant messenger RNA signatures [published correction appears in Genome Biol. 2017 Mar 1;18(1):46]. Genome Biol. 2016;17(1):231. Published 2016 Nov 17. doi:10.1186/s13059-016-1092-z
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