黑色素瘤利用一个重要的免疫应答途径中的基因突变抵抗免疫治疗药物

黑色素瘤利用一个重要的免疫应答途径中的基因突变抵抗免疫治疗药物

研究人员：

美国MD安德森癌症中心

发表时间：

2016.10.06

论文题目：

    《Loss of IFN-γ Pathway Genes in Tumor Cells as a Mechanism of Resistance toAnti-CTLA-4 Therapy》

期刊名称：

       《Cell》

癌症类型：

       黑色素瘤

癌症简介：

1、黑色素瘤是一种从黑色素细胞发展而来的癌症，是皮肤肿瘤中恶性程度最高的一种，容易出现远处转移。

2、黑色素瘤男性得病的比例高于女性。

3、澳洲和新西兰的黑色素瘤发生率为全球最高。

研究进展：

1、anti-CTLA-4类药物（如ipilimumab）能有效治疗20%的黑色素瘤病人，但大部分黑色素瘤病人对此类药物不应答。

2、IFN-γ信号在anti-CTLA-4治疗机制中扮演的角色目前不清楚。

3、IFN-γ是一个能激活免疫应答的细胞因子，且它还可以通过结合细胞表面的受体直接攻击肿瘤细胞，药物ipilimumab可以使T细胞合成的IFN-γ增加。

研究手段：

       全外显子组测序

研究样品：

       16名接受了ipilimumab药物治疗的黑色素瘤病人（4人对药物应答，12人对药物不应答）

分析要点：

1、先通过全外显子组测序在IFN-γ通路中找到基因突变，发现基因拷贝数变异较明显，其中包括IFN-γ的一个受体基因IFNGR1。

2、在来自TCGA数据库的367名黑色素瘤病人中进行验证，发现存在基因拷贝数变异的病人生存期更短。

3、对一黑色素瘤细胞系敲除IFNGR1基因，发现肿瘤细胞在存在IFN-γ通路的情况下也可以生长。

4、在小鼠身上进行肿瘤细胞系异种移植，并用ipilimumab药物治疗，发现存在IFNGR1基因且接受了治疗的小鼠，80%存活了下来；没有IFNGR1基因表达且接受治疗的小鼠，50%存活了下来；所有未接受治疗的小鼠都死于了肿瘤。

分析结果：

1、在12人不应答治疗的肿瘤中，IFN-γ途径中共发现184个基因突变，其中142个为基因拷贝数变异，42个为单核苷酸变异；在4人应答治疗的肿瘤中，只发现了4个基因突变，且全为单核苷酸变异。

2、12个不应答治疗的患者中，有9个患者存在基因拷贝数的改变，其中变异比较明显的基因包括：IFN-γ的受体IFNGR1和IFNGR2，下游基因IRF-1和JAK2，抑制因子SOCS1和PIAS4。

3、在小鼠身上进行肿瘤细胞系异种移植，并用ipilimumab药物治疗，发现24只存在正常IFN-γ受体的小鼠只有4只发展为癌症，而敲除了IFNGR1基因的25只小鼠有12只发展为肿瘤，没有接受治疗的小鼠所有都死于肿瘤生长。