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【作者】黎静 钟梅 【摘要】妊娠合并特发性血小板减少性紫癜（idiopathic thrombocytopenic purpura，ITP）是孕妇妊娠期间常见的血液系统疾病，临床表现以出血为主，贫血及感染风险轻度增加，ITP 在整体上并不影响母儿结局，但会使出血的风险增加。本文重点就妊娠合并重度ITP的诊治、对母儿影响及孕期管理进行讨论。 特发性血小板减少性紫癜（idiopathic thrombocytopenic purpura，ITP）是一种自身免疫性疾病，因免疫性血小板破坏过多导致外周血血小板减少。妊娠合并ITP 的发病率为0.1%～0.2%，其具体发病机制还不太明确，目前考虑与免疫机制紊乱有关，以血小板寿命缩短，骨髓巨核细胞增多但生成血小板障碍，血小板更新率加速为主要特点。妊娠合并ITP患者亦存在血容量增加血液稀释的妊娠生理现象，血小板计数相对下降，进一步加重了出血的可能性，尤其是内脏自发性出血给产程及手术带来了相当高的危险性，严重时危及母儿生命。本文就妊娠合并ITP发病机制，尤其是妊娠合并重症ITP对母胎影响、目前的临床诊治以及孕期管理进行探讨。 / 妊娠合并ITP 的发病概况及机制 / 妊娠合并ITP是孕妇妊娠期间常见的疾病，查体可见皮肤黏膜瘀点、瘀斑及出血点等，多无脾肿大。调查结果显示，35岁以上的妊娠妇女更容易发生妊娠合并ITP，且与孕妇的孕次、产次有一定相关性。 妊娠合并ITP具体发病机制还不太明确，目前考虑与免疫机制紊乱有关，主要表现为细胞免疫增强，体液免疫受到抑制。这些患者包括既往有ITP病史在妊娠后复发的病例和在妊娠过程中新发的ITP。正常妊娠生理状态下，由于血液稀释及血小板活化和清除增加，在妊娠后期孕妇的血小板会下降10％左右。但为了应对分娩时可能的出血风险，孕妇体内的纤维蛋白原、凝血因子Ⅷ和vWF因子等会增多，蛋白S会减少，纤溶受到抑制，使其血液处于高凝状态。这些生理改变使得妊娠合并ITP患者同非妊娠的ITP患者相比具有较好的耐受性，出血风险较低，但妊娠合并重症ITP患者 (血小板计数＜20×109／L)有自发性出血、产后出血及胎盘早剥、贫血和感染的危险。另外，抗血小板IgG型自身抗体能够透过胎盘而导致新生儿暂时性血小板减少，约8.9％到14.7％的新生儿有严重的血小板减少，约1.5％的新生儿出现颅内出血。 / 诊断 / （一）初次诊断 由于妊娠合并ITP患者妊娠前多伴有血小板减少性疾病，所以在初次诊断时应先了解患者有无上述病史。 （二）实验室检查 1.常规检查：若患者多次外周血血小板计数在100×109/L以下，且血小板数目随着孕周的增加而下降，除外其他导致血小板下降的病因，则初步认为妊娠患者合并ITP。重度ITP诊断标准为患者有3个以上出血部位，血小板计数＜20×109/L。 2. 骨髓象检查：骨髓象检查可见巨核细胞数目正常或增多且出现成熟障碍，同时发现患者红细胞、粒细胞数量及形态均无异常，可判定为妊娠合并ITP。骨髓象检查的意义在于可以排除其他血液系统严重疾病，如白血病、再生障碍性贫血、骨髓增生异常综合征等，并且ITP是排他性诊断，因此，重度ITP时仍建议行骨髓象检查。 3.血小板相关免疫球蛋白检查：通过实验室检查可发现患者血小板相关免疫球蛋白阳性，因其缺乏特异性，故认为此法不适合作为原发性及继发性ITP的鉴别。 4. 关于抗血小板抗体的检测：有专家认为既不敏感也不具特异性，且不能对新生儿血小板减少症进行预测，因此不主张对其进行检测，认为其对妊娠合并ITP没有价值。目前尚无确切的检查可明确妊娠首发的血小板减少的病因，故妊娠期ITP的诊断为排除诊断。当鉴别存在困难时，血小板计数＜50×109/L者应按ITP处理。 / 妊娠合并ITP 对孕妇与围产儿的影响 / （一）妊娠合并ITP 对孕妇的影响 轻度ITP患者一般无皮肤、黏膜出血症状，只有在体检时发现血小板计数减少。妊娠合并重度ITP 时，血小板下降到极低时才以出血为首发症状而就诊，如皮肤出现瘀点瘀斑、牙龈出血、鼻衄、尿血等，产后出血以及胎盘早剥的风险增加，严重者可出现颅内出血、消化道出血、全身出血等。其中颅内出血是妊娠合并ITP 的致命并发症，死亡率比较高。 （二）妊娠合并ITP对围产儿的影响 因抗血小板IgG型自身抗体能够透过胎盘屏障，而导致新生儿暂时性血小板减少，若母亲妊娠期间患有ITP，约8.9％到14.7％的新生儿有严重的血小板减少，新生儿在早期主要表现为新生儿皮肤的出血点、头皮血肿，有约1.5％的新生儿出现颅内出血及胃肠道出血等，常于生后1～3 d内发生，虽然发生率不高，但后果严重，致死率及致残率极高。虽然孕母血小板减少程度增加，但新生儿窒息发生率无明显变化。尽早鉴别和诊断妊娠合并ITP，并准确评估孕妇和新生儿的出血风险及预后情况，对于疾病的及时治疗具有重要意义。 / 妊娠合并ITP的孕期管理 / 对于无ITP病史的孕妇，产科医师应仔细询问既往身体情况，积极完备孕前检查。有ITP病史的患者准备妊娠前应进行详细的孕前咨询，经治疗病情稳定后，方可考虑妊娠。人群中FCGR2B基因232T多态性与ITP易感性具有相关性，家族遗传史及既往史对ITP患者妊娠期发病常具有提示作用。 （一）ITP患者妊娠时机 目前尚无明确的关于维持妊娠所需血小板数目的共识，但妊娠前血小板计数＜（20～30）×109/L、有出血症状且控制困难、对治疗无效或有严重合并症（糖尿病、高血压、脂代谢异常、肾病、自身免疫系统疾病或有血栓病史）者不建议妊娠。 血小板计数＞（20～30）×109/L的ITP患者自发出血的风险相对较低，如果患者对治疗有效，妊娠期出血大多可控制，可以考虑妊娠，但妊娠前应充分告知以下几点： （1）虽然妊娠期出血风险相对较低，但仍存在发生严重出血（尤其是新生儿颅内出血）的风险； （2）妊娠过程中存在血小板计数进一步降低的可能，必要时需要治疗； （3）妊娠期对血小板减少的治疗可能引起高血压、糖尿病、脂代谢异常等相关并发症； （4）如果妊娠后出现血小板重度减少伴出血倾向且治疗无效，考虑到多数患者妊娠期血小板计数将进一步降低，在自发出血无法控制的情况下，母儿将处于危险状况，不建议继续妊娠。 （二）妊娠期应维持的血小板数目 妊娠合并ITP的治疗主要基于母亲出血的风险。在妊娠早、中期无出血症状时，建议维持血小板计数>30×109/L。当血小板＞30×109/L，每周监测1次，连续3周稳定，严密观察孕妇临床表现以及血小板计数，之后可根据孕妇情况，2～4周监测1次血小板计数。 孕妇行产前检查时产科医生应注意询问有无出血症状，定期复查血小板计数，以及时发现妊娠合并ITP。无论患者是孕前ITP或妊娠期首次诊断ITP，当出现明显的出血症状或血小板严重减少时，均需干预治疗。 / 妊娠合并ITP 的治疗 / （一）启动治疗时机 血小板计数在（20～30）×109/L或更高的患者通常不需要治疗。在妊娠后期，由于血小板计数可能因血液稀释等原因下降，应在围产期增加血小板计数的检测频率，使孕妇的血小板计数达到分娩需求。 符合下列情况之一者应该开始治疗： （1）当患者出现出血症状时； （2）当血小板计数低于（20～30）×109/L时； （3）为了使血小板计数增至医学操作所需的安全值。 椎管内麻醉或硬膜外麻醉安全的最低血小板计数仍然存在争议，一般认为，血小板计数达到50×109/L即可满足剖宫产需求，而血小板计数高于75×109/L可降低硬膜外血肿形成的风险。 （二）关于妊娠合并重度ITP的一线治疗方案 妊娠合并ITP的一线治疗方案与非妊娠的ITP患者相同，均为糖皮质激素及丙种免疫球蛋白。 1. 糖皮质激素： 糖皮质激素可抑制合成抗血小板抗体，使得孕妇血管壁的通透性减轻，阻断其细胞吞噬作用。合理应用血小板能明显降低妊娠合并ITP 孕妇的出血率。小剂量泼尼松为首选治疗方式，0.5～1 mg/（kg·d），口服，一般3～14 d起效，对于重度ITP，有严重出血倾向者，可考虑激素冲击治疗，甲基泼尼松龙1 g/d，持续3 d，之后应调整至可以有效避免出血症状的最小计量，由于围产期患者血小板可能会进一步减少，减量不应过快，若患者用药4周仍无效则应逐渐减量至停药，长期使用泼尼松不能增加反应率，反而增大副反应发生的风险。90％的泼尼松可被胎盘代谢，因此可认为对胎儿影响较小。糖皮质激素治疗非妊娠合并ITP患者的有效率约60％～80％，但糖皮质激素单药治疗妊娠合并ITP的有效率仅为40％左右。地塞米松较泼尼松更易透过胎盘，母亲和胎儿的血药浓度比为3∶ 1，对胎儿影响较大。有荟萃分析显示，若胎儿在孕早期暴露在糖皮质激素，唇腭裂发生率是对照组的3倍。虽然糖皮质激素是治疗妊娠合并ITP 的首选药物，不过孕早期应用可能造成胎儿的畸形，且长期应用可造成药物依赖，为此对于使用时期要求比较高，建议在分娩前后或者孕晚期症状严重时进行短期内使用。 2. 丙种球蛋白： 丙种球蛋白能够封闭巨核细胞Fc受体、抑制其对血小板吞噬，也能阻断巨噬细胞上的受体与抗血小板抗体的结合，对病情较重的患者，给予丙种球蛋白有助于减少血小板的破坏，降低出血倾向。不过丙种球蛋白治疗停药后存在反跳现象，且小剂量应用的效果也一直不太好，因此建议糖皮质激素和大剂量丙种球蛋白同时使用，0.4 g/（kg·d），持续3～5 d。于输注后7～10 d开始出现血小板计数升高，大约21 d后出现回落。但是丙种球蛋白属于血液制品，可能会出现血液制品相关的不良反应，且长期大量应用费用较高。 3．血小板的使用： 合理应用血小板能明显降低妊娠合并ITP 孕妇的出血风险，输注的目的主要是使孕妇的血小板达到安全数量，而不是达到正常数量，使患者达到无活动性出血即可；不过临床上应根据患者有无出血倾向或者血小板的计数进行输注，以防止产时、产后出血。 （三）关于妊娠合并重度ITP的其他治疗方案 1．关于重组人血小板生成素： 由侯明教教授牵头的一项多中心、开放性、单臂研究，首次评估了重组人血小板生成素(rhTPO)应用于妊娠合并ITP患者的疗效与安全性。对于有出血症状、既往应用糖皮质激素和(或)丙种球蛋白无应答，并且血小板输注无效给予rhTPO，起始剂量为300 U/kg，每天1次，持续14 d，维持期进行个体化治疗，根据患者血小板计数对rhTPO剂量进行调整，有效率达74.2％。另外，wang等也发现在糖皮质激素耐药的妊娠合并ITP患者中，rhTPO可迅速提高血小板计数，总有效率为60.3％。rhTPO治疗的ITP患者新生儿脐血血小板生成素水平与健康孕妇新生儿脐血血小板生成素水平无明显差异，提示rhTPO不能通过胎盘，中位随访53周期间，未出现婴儿先天性疾病或发育迟缓。因此，rhTPO在未来很有可能成为妊娠合并重度ITP的二线治疗方案。 2．关于是否需要抗凝： ITP本身不是静脉血栓形成的高危因素，ITP并不增加不孕或习惯性流产的风险。但对于抗心磷脂抗体阳性者，ITP患者即使既往有流产史或血栓病史，因血小板下降，应用低分子抗凝仍需谨慎，以降低出血风险。 对于妊娠合并重度ITP还有其他治疗药物，包括长春新碱、环孢霉素A、硫唑嘌呤、利妥昔单抗、达那唑、环磷酰胺等，虽然有治疗成功的案例，但因潜在的致畸性，具体推广应用比较少。脾切除术是治疗妊娠合并ITP 的创伤性措施，虽有人在妊娠中期行腹腔镜下脾切除，但缺乏安全性及有效性的对照研究，其出血及流产的风险无法评估，目前不推荐进行。 综上所述，妊娠合并重度ITP的治疗目前不再以升高血小板计数为目标，无明显出血症状及血小板计数偏少的患者只需严密观察，对有出血症状和高度出血风险的患者需积极治疗。治疗药物仍以肾上腺皮质激素冲击疗法为基础治疗，对于急诊重症患者采取肾上腺皮质激素或丙种球蛋白或联合治疗的方案，对难治性患者可考虑重组人血小板生成素治疗，但仍存在一些尚不明确的风险及并发症，需要做好告知工作。总之，妊娠合并ITP 的临床诊治重点是治疗合并症、预防并发症，加强胎儿的监测，确保孕母与围生儿的安全。 参考文献（略） 黎静, 钟梅. 妊娠合并重度特发性血小板减少性紫癜的诊治［J/CD］. 中华产科急救电子杂志， 2019， 8(2): 72-75.中华产科急救电子杂志2019年5月第8卷第2期 Chin J Obstet Emerg(Electronic Edition),May 2019, Vol.8, No.2 |
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