【中国实用妇科与产科杂志微信专栏】之 581 妊娠期微量营养素摄入对孕妇及胎儿影响研究进展

本文刊登于《中国实用妇科与产科杂志》

2021年3月 第37卷 第3期

作者姓名：张蔓1，金泓宇2，陈一虹1，蒋晨昱1，刘兴会1

通讯作者：刘兴会

作者单位：1. 四川大学华西第二医院妇产科，出生缺陷与相关妇儿疾病教育部重点实验室；2. 四川大学华西医院肝脏外科，肝移植中心

基金项目：国家重点研发计划“生殖健康及重大出生缺陷防控研究”重点专项（2018YFC1004603）

关键词：微量营养素；孕妇；不良结局；科学使用

微量营养素（micronutrient）是指人体内含量较少但对保证机体正常生理过程顺利进行、促进生长发育有重要作用的2类营养物质，包括维生素（如维生素A、B、C、D等）及矿物质（如铁、锌、铜、碘、硒等）。微量营养素能为整个妊娠期提供必要的物质保障，且对生殖细胞的产生、胎盘功能的发挥、胎儿的发育等过程起关键性调节作用。

据统计，全球有超过20亿的妇女儿童存在微量营养素的严重缺乏，其中部分发展中国家的孕妇还同时存在多种微量营养素的严重缺乏。一项对孟加拉国农村妇女妊娠晚期微量营养素状况进行的调查显示，超过一半的孕妇缺乏维生素D（64.0%）和维生素E（57.7%），大于1/3的孕妇缺乏维生素B12（35.4%），除此之外还有约1/5的孕妇存在不同程度的贫血［1］。微量营养素的缺乏可能影响妊娠期母体正常生理功能，导致不良结局的发生，如缺铁性贫血、子痫前期、产后出血等，还可导致胎儿早产、流产、出生缺陷等，甚至对胎儿远期健康造成影响，导致儿童心脏、肺脏、免疫、神经认知等功能发育不全［2］。并且上述由于妊娠期微量元素缺乏造成的不良后果难以通过哺乳期增加微量营养素的摄入得到明显改善。因此，保证妊娠期微量营养素充足摄入是确保母婴健康的重要环节。然而，过量摄入微量营养素也会对机体造成负面影响，可导致胎儿出生缺陷及孕妇胃肠道不良反应等严重事件。故探究并总结妊娠期微量营养素摄入的适宜范围及其摄入不足与过量常导致的不良事件对于帮助广大孕妇合理地摄入微量营养素，并在机体出现不良表现时及时识别并就医具有重要意义。

近年来，随着一系列相关临床研究的开展，学者们逐步明确了越来越多因微量营养素摄入不当而诱发的妊娠期及产后妇女、胎儿并发症，也创新性地提出了一些避免类似不良结局的方法。本文在广泛阅读文献基础上，从孕妇及胎儿2个角度综述了妊娠期微量元素摄入不足和过量而引发的危害，并提出了妊娠期合理摄入微量营养素的建议。

1 妊娠期微量营养素摄入不足的危害

1.1   对胎儿的不良影响

1.1.1   生长缓慢、发育不良   母体妊娠期微量营养素摄入不足可能导致低出生体重儿和小于胎龄儿的发生。当母体内微量营养素含量不足时，胎儿通过脐带汲取母体的营养物质会减少，进而一定程度上限制胎儿自身生长。母体内微量营养素缺乏还可引起胎盘功能减退，可造成母体和胎儿之间营养物质交换效率降低，故部分营养物质难以进入胎儿体内。2017年Smith等［3］在Lancet Global Health上发表的一篇关于妊娠期多种微量营养素补充对胎儿及新生儿影响的文章表明，多种微量营养素的补充可显著降低低出生体重儿及小于胎龄儿的发生率。

1.1.2   胎儿生长缺陷    叶酸（维生素B9）缺乏是引起胎儿先天畸形的主要原因之一，其造成的畸形主要是神经管缺陷，表现为无脑儿和脊柱裂等。研究表明，分娩畸形胎儿的母体中，其妊娠期微量营养素水平与分娩正常胎儿的母体相比普遍偏低，其中叶酸偏低最为明显［4］。维生素B12缺乏也可通过抑制神经髓鞘的形成进而对胎儿大脑发育产生不良影响，其与神经管缺陷也存在一定关联。此外，维生素B12的严重缺乏还可造成胎儿远期抑郁症的发生［5］。

       随着我国优生优育政策的实施及大众生活水平及文化程度的普遍提高，孕妇及其家庭对摄入叶酸以减少胎儿畸形的重视程度逐渐提升，故胎儿神经管畸形发生率大幅度降低。但在一些经济发展相对落后地区孕妇，其对叶酸的了解较少，难以做到合理、科学补充叶酸，这可能是导致这些地区胎儿出生缺陷发生率高的主要原因［6-7］。

1.1.3   流产    研究表明，孕妇维生素E、维生素B及硒的缺乏可能与自发性流产及反复流产相关。硒元素具有抗氧化的作用。Mistry等［8］的一项研究表明，硒元素可与谷胱甘肽过氧化物酶结合，降低谷胱甘肽过氧化物酶水平，进而降低流产发生的概率。此外，维生素D也与流产存在一定相关性。Heyden等［9］进行的一项妊娠期维生素D缺乏对人体生殖功能、妊娠及胎儿结局的研究表明，维生素D的缺乏可增加胎儿流产风险。另外一项来自Eremkina等［10］的研究表明，低水平的维生素D含量可导致胎盘稳固性降低，进而增加自发性流产发生的概率。

1.1.4   早产    维生素D和钙元素的缺乏除可增加胎儿流产风险外，还可能导致早产发生，这可能与这两者缺乏时血管生长受阻进而影响胎盘植入和胚胎发育有密切关联。De-Regil等［11］在一项针对妊娠期维生素D补充对妊娠结局影响的研究中指出，妊娠期单一补充维生素D可以增加人体25-羟维生素D3的含量，进而降低早产发生率，但该研究同时指出，联合补充维生素D和钙元素，则可能增加早产发生的风险，其具体机制尚不明确。另外，锌元素的缺乏也可能与早产有关，一项研究指出，适量地补充锌元素可以降低约10%左右的早产发生率［12］。

1.1.5   缺铁性贫血    铁元素是胎儿发育、婴幼儿健康生长过程中不可缺少的关键营养素。由于铁元素参与了红细胞的产生、肌肉及大脑的发育，且与婴幼儿免疫功能的完善有关，故从胚胎时期到成年之前人体对铁的需求量较高。据研究，孕妇血清铁浓度较低可导致新生儿铁元素的缺乏，且极可能进一步影响胎儿的认知功能并导致行为异常的发生，且其危害的持续时间可长达20年［13~15］。

1.1.6   胎儿远期不良影响   妊娠期微量营养素摄入不足的妇女通常为经济欠发达地区人群，此类人群很难及时发现自身机体营养不良，对其重视程度也普遍较低，加之长期低生活水平条件下妇女妊娠期、哺乳期和儿童生活的营养不能保证，故微量营养素缺乏造成的影响持续存在且难以好转，可引起胎儿的健康长期受损。妊娠期微量营养素的缺乏可能引起早期胎儿神经系统、免疫系统及脏器的发育不良等，甚至造成远期认知功能、运动功能、免疫系统功能、社会情感的发展受阻等［16-17］。

1.2   对孕妇的危害

1.2.1   缺铁性贫血    铁元素缺乏除可阻碍胎儿发育外，还能引起孕妇贫血，严重的贫血则会增加产后出血风险，进而增加孕妇死亡风险。在经济落后的地区，妊娠期铁元素缺乏和缺铁性贫血的发生率高达50%［18］，且孕妇缺铁可能导致出生后4个月内胎儿发生缺铁性贫血［19］。2018年WHO的一项关于妊娠期及产后出血死亡风险评估的研究指出，严重的缺铁性贫血将增加产妇死亡率（OR=2.36，95%CI 1.60～3.48）［20］。

1.2.2   子痫前期    孕妇血压升高可由胎盘功能不良而引起，而维生素D缺乏则可通过影响胎盘正常功能从而诱导孕妇血压升高和子痫前期［21］。此外，铁元素和硒元素缺乏也是引起孕妇血压升高的两大原因。Mahmood等［22］和Lewandowska等［23］分别提出铁元素缺乏引起的缺铁性贫血可能导致妊娠期高血压（实验组56% vs 对照组27%，P<0.0001）和子痫前期（实验组65% vs对照组25%，P<0.0001）。另外硒元素摄入不足也是引起妊娠期高血压的一个重要因素［23］。

1.2.3   其他危害    微量营养素的缺乏还可增加孕妇产后出血的风险。Christoph等［24］认为，早期维生素D的严重缺乏可能引起多种妊娠期不良反应。另外，铁元素的缺乏可导致孕妇缺铁性贫血，从而增加产后出血的风险［25］。除此之外，微量营养素不足还可引起孕妇其他合并症的发生，如维生素A和锌元素的不足可能使孕妇免疫功能下降，引发妊娠并发症及增加孕妇死亡的风险［26］；维生素D 的严重缺乏除可增加产后出血风险外，还能引起代谢紊乱，导致妊娠期糖尿病的发生。

2 妊娠期微量营养素摄入过量的危害

与经济欠发达地区孕妇微量营养素摄入不足形成对比，孕妇微量营养素摄入过量常发生在发达地区。由于孕妇在单纯摄入食物的情况下通常不会引起微量营养素过量，该情况的发生主要是由其额外服用过量微量营养素补充剂引起。

2.1   对胎儿的危害

2.1.1   胎儿畸形    研究表明，在妊娠后的前60 d内，若孕妇摄入维生素A的量大于10000 IU，胎儿畸形的发生率增加，且在酒精的作用下维生素A的致畸毒性增强［27-28］。过量的维生素A可通过影响细胞增殖、组织发育，改变胎儿腭部细胞外基质的成分和影响水化，进而阻碍腭板上抬从而形成腭裂。另外，在腭板融合时期，过量的维生素A可影响上皮细胞的分化和凋亡，阻碍正常腭板的形成［29］。除此之外，过量维生素A还可导致中枢神经、心血管等器官、系统的畸形，包括脊柱裂、无脑儿等。

2.1.2   胎儿神经系统远期发育受损   胎儿神经系统远期发育受阻主要与铁元素和维生素A摄入过量有关。Lozoff等［30］通过测量妊娠期胎儿脐带血清铁蛋白浓度并随访胎儿10年后智商分数量表发现，较高血清铁蛋白水平（>188 μg/L）的胎儿远期智商水平更低，据此认为高血清铁蛋白可能影响早期脑部发育，造成早期神经系统高级功能发育减缓等。因铁的吸收、结合及转化与维生素A的摄入密切相关，故认为维生素A摄入过量可通过影响血清铁蛋白的水平进而影响胎儿神经系统的发育。

2.2   对孕妇的危害

2.2.1   胃肠道反应    微量营养素摄入过量通常可引起孕妇的胃肠道反应，其症状主要表现为恶心、呕吐、腹泻等。当摄入微量营养素过量时，由于未吸收的微量营养素增多、胃肠道吸收限制和渗透压增高可引起腹泻。Long等［31］在一项多种微量营养素补充对腹泻病原学结果影响的研究中提出，铁剂的摄入可能增加感染侵袭性腹泻病原体的风险，另外过量的维生素B、C、E以及硒元素等则可作用于免疫系统，引起胃肠道微生态的改变从而引起腹泻。

2.2.2   血糖、血压升高   铁元素摄入过量除可阻碍胎儿神经系统发育外，还可增加孕妇糖尿病和高血压的患病风险。Hajianfar等［32］进行的一项妊娠早期摄入过量铁元素与妊娠结局关系的多中心研究表明，铁元素摄入过量可能引起孕妇空腹血糖升高，进而增加流产、死产和巨大儿出生的风险。Jirakittidul等［33］探究了在孕16周前过量补充铁元素的影响，该研究认为妊娠早期过量补充铁元素可能使孕20周以后发生高血压的风险增加。

2.2.3   其他危害    微量营养素之间关系密切且可相互作用，一种微量营养素的吸收及功能发挥可能受到其他一种或多种微量营养素的影响。Chen等［34］开展了一项关于妊娠期摄入过量维生素A和维生素E不良影响的研究，通过检测28023名孕妇血样本中微量营养素的浓度，得出了维生素E过量在妊娠晚期的发生率（15.32%）大于妊娠早期发生率（0.5%）。由于维生素E对血液中其他脂溶性维生素具有拮抗作用，因此过量的维生素E可影响其他脂溶性维生素的吸收及功能发挥。此外，Wessling-Resnick［35］的一项动物实验表明，铁元素含量过高将影响大脑神经功能，这可能是造成孕妇情绪不稳和行为异常的重要因素。

3 妊娠期合理摄入微量营养素的建议

3.1   均衡膳食    一般来说，食物中富含绝大部分机体所需的微量营养素，因此均衡饮食是维持体内微量营养素正常水平的基础。

尽管孕期保健品对机体微量营养素水平的维持有一定作用，但仍不可忽略通过均衡膳食广谱摄入多种重要营养素这一基本渠道，且不重视膳食单一通过保健品补充微量营养素可造成体内微量营养素比例失调、单一微量营养素水平过高等负面情况。故孕妇应广泛从各种食物中摄取重要微量营养素，合理搭配不同类别食物种类，以达到均衡摄入微量营养素的目的。

3.2   避免微量营养素摄入过量   近年来，随着居民健康意识的普遍提高，孕妇微量营养素摄入过量的人数逐年上升。因此，作为医疗单位，应尽可能地为她们制定详细、依从难度小、经济可接受的微量营养素补充方案，且提倡根据其孕期保健检查结果，如体内营养素水平等检查结果，有循证依据地建议她们补充相关微量营养素（表1）。此外，还应扩大公众教育、科普力度，向广大孕妇说明微量营养素补充的原则，劝导其及时就医，在医师的指导、监测下科学服用微量营养素。

（参考文献 略）