奥希替尼的出现让EGFR突变患者们欢呼雀跃，但药物耐药问题也随之而来。
近日肺友会邀请到辽宁省肿瘤医院胸内科的白维君主任为患者朋友们带来EGFR-TKI耐药的相关解读。如果你想知道如何判断耐药，耐药后怎么办，希望这篇文章能够帮助到你！
干货内容比较多，导致文章比较长。大家可以按照标题，看自己需要的内容，本文主要分为下面四个部分：
什么是EGFR-TKI耐药？
一定是有症状恶化才是耐药了吗？
耐药后该做什么？
耐药后的治疗策略
什么是EGFR-TKI耐药？
一代EGFR-TKI：吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼；
二代EGFR-TKI：阿法替尼和达可替尼；
三代EGFR-TKI：奥希替尼。
说起EGFR-TKI，大家可能知道它本身是一个表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，也是最早进入到临床应用的靶向治疗药物。
到目前为止，不论是一/二/三线还是在前期治疗有效后的维持治疗，以及手术之后的辅助治疗，都可以使用EGFR-TKI延长患者的生存时间，并提高患者的无进展生存时间和生活质量。
而且EGFR突变阳性的患者应该尽早使用EGFR-TKI，以获得最佳疗效。截至目前，EGFR-TKI依旧是最重要的肺癌靶向治疗药物。
那EGFR-TKI的疗效如何？
三代较一、二代疗效更好：第一代靶向药的中位PFS时间大约是在10-12个月；二代可以超过一年，基本上是在12-13个月左右；三代的靶向药的中位PFS能达到18.9个月，也就是一年半的时间。
EGFR-TKI的疗效比化疗好：一般化疗有效的病人中每10人只有3-4人有效，有效率只有30%-40%；而在EGFR突变阳性的患者当中，每10人中能有6-7人有效。从这个直观数据比较就能发现，有EGFR突变阳性的患者，一定是使用EGFR-TKI的效果才是最好的。
在药物疗效的问题上，我们总是期盼着有更好疗效的药物出现，就像人们对更美好生活的向往永远不会止步。
虽然奥希替尼将中位PFS延长到了18.9个月，但这里要注意，到18.9个月时，疾病可能会出现进展（肿瘤变大或发生转移），即出现获得性耐药。
一定是有症状恶化才是耐药了吗？
奥希替尼耐药类型分两种：一是EGFR依赖性耐药：指EGFR基因发生新的突变，导致奥希替尼不再发挥作用；二是EGFR非依赖性耐药：肿瘤出现新的增长途径，包括产生其它新的突变（如HER2/BRAF）新的生长通路等。
很多患者认为只有出现了症状才说明进展，其实不是的，进展主要包括以下几种：
快速进展：肿瘤迅速增大，患者可能会有明显的症状感受；
缓慢进展：肿瘤缓慢增加，患者症状感受轻微，或无症状；
局部进展：肿瘤出现孤立进展，比如说出现肺的转移结节，或单纯的骨转移、脑转移等等，这种情况下患者的症状同样比较轻微，或无症状。
往期我们详细聊过进展问题，大家可以戳右边链接回顾→以靶向治疗为例，聊聊缓慢进展，局部进展和快速进展
耐药后该做什么？
大家应该都知道，一般选择TKI治疗前，医生会让患者通过基因突变检查来判断其是否适合TKI治疗，包括以前经常用的ARMS、NGS等，因为明确了靶点是肺癌靶向治疗的基础。
做基因检测最主要的是组织活检，取到一定病理组织去做基因检测的准确率比较高。但是很多部位想做组织检测有一定的难度，或者患者自身不接受组织活检，像这些肿瘤组织难以获取的情况下，血液循环肿瘤DNA（ctDNA）检测是代替突变分析的很好选择。
上文提到，奥希替尼耐药有两种类型，那我们为了搞清楚具体的耐药原因，再次的基因检测是非常必要的。再次强调，进展后应该尽早基因检测，明确自己的基因突变状态，以便医生及时调整用药。
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总结耐药后的治疗策略！
1）奥希替尼一线耐药，最常出现C797S突变。应对C797S突变的策略如下图：
2）克服del19/L858R+C797S突变：一代EGFR-TKI。
一代EGFR-TKI对del19/C797S以及L858R/C797S突变型激酶仍有抑制力，可成为一线奥希替尼耐药后的治疗选择。
3）克服顺式C797S/T790M：别构抑制剂如 Brigatinib。
如上图，对TKI进行筛查发现Brigatinib对三重突变EGFR有效（可结合del19/T790M/C797S三重突变后的EGFR受体激酶域）。
如上图，EGFR单抗与Brigatinib有协同作用，抑制EGFR磷酸化，减少表达。
4）克服反式C797S：一代EGFR-TKI联合三代EGFR-TKI。
除C797S突变外，还可能出现旁路激活，在这种情况下还会加上相应的靶向药。
1）MET扩增的主要策略：EGFR-TKI+MET-TKI。
MET扩增是EGFR-TKI耐药后常见的耐药机制（三代EGFR-TKI耐药后有15%-19%的概率出现MET扩增）。EGFR突变阳性NCSLC患者同时合并MET扩增，EGFR-TKI依旧可以抑制EGFR的磷酸化；但MET扩增能通过ErbB3信号通路激活 PI3K/Akt信号通路，并介导对EGFR-TKI的耐药。
图：MET扩增的主要策略：EGFR-TKI + METi
图：METex14+：METi单药 既往研究数据汇总
2）克服HER2扩增：奥希替尼联合HER2抑制剂。
在EGFR突变的靶向治疗耐药中常见，且奥希替尼可以引起HER2表达增加，发生耐药。
奥希替尼联合T-DM1可以控制奥希替尼治疗后的HER2耐药：
3）克服RET耐药：奥希替尼联合RET抑制剂。
奥希替尼联合BLU-667可以克服奥希替尼治疗后的RET耐药：
综上，奥希替尼联合其他抑制剂阻断旁路耐药这个机制是非常复杂的，后续也会有越来越多的药物应用到临床当中来。
最后，白维君主任用一张图，总结了建议的治疗策略：
（双击图片可放大查看）
1.再次强调，务必重视再次活检，盲吃绝不可取！奥希替尼的耐药机制有很多种，活检是获得更多信息的有效手段。
2.试验性治疗方案层出不穷也有实验和案例证实有效，耐药后不必太过担心。
3.化疗永远是选择之一，千万不要把化疗妖魔化。短期内化疗可控制病情快速进展，为尝试其他试验性治疗方案争取时。
4.多靶点类药物可作为备选。
5.免疫治疗仍有机会，PD-L1高表达患者仍可能从免疫治疗中继续获益。
期待未来越来越多新药出现造福患者！
