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一、 外源糖，指进食来的，比如简单的单糖、双糖，也包括淀粉等多糖。内源糖，则是指通过糖异生产生的糖。 在血糖不足时，机体会动员糖原产生葡萄糖进入血液，糖原及其动员产生的糖，不是内源糖。因为糖原主要是从进食的糖合成的，属于暂时储存的糖。 糖异生的启动，其实并非很慢，在体内也是一个非常快的过程。甚至在血糖水平并不很低时就已经启动了。 我们上期说到过两个糖异生的原料即前体：甘油和乳酸。甘油来自脂肪分解代谢，乳酸来自糖酵解的无氧呼吸。 二、 继续说上次的那篇科学研究论文，题目是“Restoration of energy homeostasis by SIRT6 extends healthy lifespan”，发表在2021年5月28日的nature communications上。 上期我们说了，通过转基因技术，证明SIRT6蛋白可以延长寿命，可以在年老时仍然有年轻时的体力活动活力，即抗衰，或者说是老而不衰、青春永驻。 那么，这是怎样实现的？如果能够知道了其原理，是不是就可以在临床或日常中做到呢？或者说能不能在人体也变成现实？ 1、不同禁食时间，发生在糖异生和三羧酸循环等代谢途径中的变化 这是原文图2，血清代谢物的分析。图中，蓝色为野生，红色为SIRT1，绿色为SIRT6，紫色为SIRT1+6。这篇文章，全文如此，如无特殊，不再赘述。 图a，是不同代谢物（代谢底物或代谢产物，生物化学分子，最左边的是每一个代谢物的名称）在不同禁食时间下的量增，用色彩块表示（热图）。量增越大颜色越偏深红，量增为负数越大（就是量减了）颜色越偏向深蓝；就是左边偏上方的那个变色柱，旁边标识了2、1、0、-1、-2（从上到下）的。 热图，垂直分三个部分：喂食（Fed）、4小时禁食（4h fast）、16小时禁食（16h fast）。每一个部分，从左至右按野生、SIRT1、SIRT6、SIRT1+6分四块。 热图的右侧，标识了代谢途径（pathway）。从上到下依次是：糖酵解和糖异生（Glycolysis / GNG）、三羧酸循环（TCA cycle）、尿素循环（Urea cycle）、脂质（Lipid）、支链氨基酸（BCAAs）、氨基酸（AAs）、氧化还原反应（Redox）。 在不同禁食时间的相对水平变化： 散点图。图b是分支氨基酸的一些代谢物（亮氨酸Leucine、异亮氨酸Isoleucine、缬氨酸Valine），图c是糖酵解和糖异生的一些代谢物（葡萄糖Glucose、甘油Glycerol、乳酸Lactate），图d是三羧酸循环的一些代谢物（α-酮戊二酸α-Ketoglutarate、苹果酸Malate、柠檬酸Citrate）。 实际上，这里做的是代谢物组分析。所谓代谢物组分析或准确点讲叫做代谢组分析，属于一种组学分析，就是把该代谢途径的所有代谢物，做测定，看其在不同时间节点的水平变化，借此判断发生了什么。这个图里，只是举例了其中几个代谢物，来看一下变化的大概趋势。 结论： 氨基酸变化：禁食，导致氨基酸水平降低。 血糖与糖异生：禁食，野生小鼠，血糖水平在禁食4小时有反弹，然后下降。相对而言，SIRT6转基因小鼠过表达SIRT6，血糖水平要好很多，文章中说是升高了的；从图a看色块（第一行的色块），也是升高了。这说明，SIRT6转基因小鼠在禁食期间的维持血糖能力提高了。 禁食期间的血糖来自糖异生。也就是说SIRT6小鼠的糖异生能力提高。甘油、乳酸、丙酮酸、丙氨酸，是糖异生的主要前体。因此，看这几个前体的水平变化。SIRT6小鼠禁食16小时，甘油水平大幅度增加。甘油主要来自脂肪分解。可以认为是脂肪分解增强所致。 从乳酸看，不明显。这也可以理解。因为乳酸主要来自无氧呼吸的糖酵解。禁食期间，已经没有足够的糖了，也没有足够的乳酸。 三羧酸循环：三羧酸循环的代谢物α-酮戊二酸、苹果酸和柠檬酸的水平，在禁食4小时的SIRT6和SIRT1+6小鼠升高，而SIRT1小鼠则没什么变化。也就是说，SIRT6会影响到三羧酸循环的效率。 脂肪酸变化：游离脂肪酸反映了脂质代谢。 看图a，在热图右边我们用绿色直线标识出的三个部分的代谢物。在完成16小时禁食时，这些代谢物表现为量增，也就是说禁食后血液中其水平反而增加了。 最上面的，就是甘油。甘油增加，为什么？其实就是脂肪分解，甘油三酯的分解，产生了甘油和游离脂肪酸。 第二部分有6个代谢物：棕榈酸、豆蔻酸、油酸、硬脂酸、花生四烯酸、胆固醇。除了胆固醇，其余几个都是常见的游离脂肪酸。 第三部分有两个代谢物，即：α-KIC（α-酮异已酸，α-ketoisocaproate），β-羟丁酸（β-hydroxybutyrate）。其中，β-羟丁酸是酮体之一。 酮体，脂肪代谢的从头合成物。从乙酰辅酶A起始合成，这与胆固醇合成的前三步是一样的，三个乙酰辅酶A合成为一个6碳的HMG辅酶A。但第三步完成之后，脱去一分子乙酰辅酶A后，得到乙酰乙酸。到此，乙酰乙酸可以向两个方向“发展”，一部分脱羧成为丙酮，一部分加氢成为β-羟丁酸。 在禁食、缺葡萄糖的情况下，酮体，尤其是β羟丁酸，可以为原来消耗葡萄糖、且不能够以脂肪为能量的细胞提供能量。这非常重要。 这反映了伴随禁食的时间延长，脂肪分解和酮体形成的情况。 2、禁食期间的血糖维持与恢复 年轻与年老小鼠在不同禁食时间点的血糖水平（纵轴）。随禁食时间（横轴，小时）延长，血糖水平先升后降。（蓝色线为野生小鼠，绿色线为SIRT6转基因小鼠。连续直线为年轻小鼠，虚线为年老小鼠。下同）图a为雄性，图b为雌性。 这是22个月龄的小鼠，不同禁食时间点的血糖水平变化。蓝色线为野生小鼠，紫色线为SIRT1+6转基因小鼠。 可以看出来，年老的SIRT6转基因小鼠，在禁食期间可以与年轻的野生小鼠一样，维持血糖水平。年老的野生小鼠，在禁食期间，血糖维持很差。也就是说，SIRT6蛋白，确实可以改善禁食期间的血糖维持。 禁食期间的血糖，主要是来自糖异生。因此，注射糖异生的前体乳酸和甘油，看小鼠的血糖水平。如下图。 图c为注射乳酸后不同时间点（横坐标）的血糖水平（纵坐标）。图d为注射甘油后不同时间点（横坐标）的血糖水平（纵坐标）。后面的柱状图为曲线下面积。雌性小鼠的趋势，也是一样的。 SIRT6转基因小鼠的糖异生能力，可以与年轻小鼠媲美，甚至超越野生年轻小鼠！这说明，SIRT6可以让年老者维持与年轻者同样的糖异生能力。或者说，年老时发生的衰弱，可能是糖异生能力下降所致。 3、SIRT6蛋白，可以维持NAD+水平，增加NAD+的从头合成 几乎所有的代谢途径中，都会有NAD+或/和FAD的参与。因为这是生产生物体通用能量ATP的基石。当然，随着年老，NAD+和FAD都会减少，或者说，NAD+和FAD的减少是变老过程中伴随的。SIRT6的过表达，可以阻止这样的NAD+和FAD的减少。 上图是原文图5的部分。肝脏中的代谢物组学分析。这里选了与氧化磷酸化过程（Redox）有关的一块。NAD+和FAD的水平，在老年野生小鼠会降低，而在SIRT6转基因小鼠却与野生年轻小鼠是一样的。 热图（上），看色块颜色。与年轻野生小鼠的色块越接近，说明越保持了年轻态。 散点图（下，f），看色柱高度。同样，与年轻野生小鼠的色柱高度越接近，说明越保持了年轻态。 这样的图，都是同样的“读”法。 还有一个代谢物，叫做烟酰胺，即nicotinamide (NAM)，NAD+的前体，也是SIRT6蛋白参与的反应中的产物，其水平也会随着年龄变老而下降，但SIRT6蛋白可以维持其水平。 给小鼠补充烟酰胺，会增加NAD+从头合成酶基因的表达。 果然，因为烟酰胺水平高，因此，相关基因的表达也高。SIRT6可以提高NAD+生物合成有关酶的表达水平，或者叫做表达上调，因此NAD+就会合成的多了。
SIRT6转基因小鼠的肝脏中蛋白NMNAT1和TDO2水平，还是显著增加了。
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