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制药冷冻干燥机制备蛋白冻干制品的常用保护剂！冻干制品的整个冻干过程存在着各 种各样的应力，通常包括低温应力、冻结应力 (包括枝状冰晶的形成、离子强度的增加、 pH值的改变、相分离等) 、干燥应力 ( 移去蛋白质表面单层水分子) 等，这些应力常常是直接或间接导致蛋白质药物不稳定的因素。根据保护剂对抗应力的不同，可把蛋白质保护剂初步分为冷冻保护剂和冻干保护剂。
请点击输入图片描述（最多18字） 一个优良的蛋白质保护剂不仅能够在整个冻干过程中对蛋白质药物起到良好的保护作用，而且能够对成品贮藏期内蛋白质药物的变性起到抑制作用， 因为蛋白质药物在贮藏期的变性率往往比在整个冻干过程中的变性率要大。然而多数在溶液中很有效的蛋 白质冷冻保护剂种类对干燥态的蛋白质并无保护作用，甚至还会加速蛋白质药物的不稳定化。例如，在pHS的10mmol/L醋酸钠溶液中，加入CaCl2能够提高胰肤酶的稳 定性，但同时会增加蛋白质冻干饼块的塌陷及蛋白质活性的丢失。 请点击输入图片描述（最多18字） 而在干燥过程中对蛋白质起保护作用的保护剂也可能对冷冻状态下的蛋白质起不到任何保护效果，为了扩大保护作用，常常需要 在冻干制品中使用两种类型以上的保护 剂。常用的保护剂种类有多羟基化合物、糖、蛋白质、聚合物、氨基酸、盐、胺、表面活性剂等。 1、多羟基化合物 多羟基化合物用作蛋白质的抗冻剂由来已久，常见的该类冻干保护剂有甘油、甘露醇、山梨醇、肌醇、硫 醇、 聚乙二醇 等。 2、糖 糖是最常见、使 用最广的一类冻干保护剂，是蛋白质的非特异性稳定剂，在冻干的 各个阶段 ( 如冷冻 、冻融及升华干燥 等) 均能对蛋白质药物起到一定的保护作用 。 目前用作蛋白质保护剂的糖有：葡萄糖、 a-D-毗喃甘露糖、蔗糖、乳糖、海藻糖、纤维二糖、甘露糖 、 麦芽糖、 肌糖、 棉白糖、 菊糖、右旋糖配、麦芽糖糊精、麦芽多糖、八硫酸蔗糖、 肝素、2-羟丙基-b环糊精 等 3、氨基酸 氨基酸是常见的蛋白质保护剂之一。 在冷冻过程中，低浓度的甘氨酸可通过抑制10 或 100mmol/L磷酸缓冲盐结晶所致pH值的改变 而阻止蛋白质药物变性。 常用的氨基酸类蛋白质保护剂有脯氨酸 、 L-色氨 酸 、 谷氨酸钠 、 丙氨酸 、甘氨酸 、 赖氨酸盐酸盐 、肌 氨酸 、 L-酪氨酸 、 苯丙氨 酸 、 精氨酸 等。 . 4、聚合物 聚乙二醇 、 聚乙烯毗咯烷酮 ( PVP ) 、明胶 、 聚乙烯亚胺等聚合物也常用作为蛋白质的冷冻保护剂。通常聚合物的稳定作用取决于聚合物的多重性质 ， 如优 先 从蛋 白质表面析出、 表 面活性 、 使蛋白质溶液粘度升高从而阻止其他小分子 (如糖及多羟基化合物 ) 的结晶 、 抑制冷冻过程中pH值的剧烈变化等。
请点击输入图片描述（最多18字） 5、蛋 白质 蛋 白质类保护剂可分为两种： 一 种是蛋白质药物自身， 另一种 为外来蛋白质 。 一些蛋白质经冻融后的活性直接和蛋白质的起始浓度有关， 起始浓度升高有时会促进蛋 白质的复性。 一种常用的外来蛋 白质类保护剂为血清白蛋白 ， 它是 一个 经典 、 优 良 的蛋 白质稳 定剂 。 6、其他 吐温80、布里杰、普朗尼克及十二烷基磺酸钠等一些表面活性剂有时对冷冻及干燥过程中的蛋白质起到一定的保护作用 。 在某些冻干制品中 ， 加入盐和胺可获得特定的蛋 白质稳定化效果 。 联 和使用不同类型的保护剂可获得稳定性更佳的冻干制品。
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