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6月7日，美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准了aducanumab作为一种疾病修正疗法治疗阿尔茨海默病。由于阿尔茨海默病在此之前仅有改善症状的数款药物上市，该消息一出，随即引发了科学界的广泛讨论——阿尔茨海默病患者组织纷纷欢迎该药上市，高呼FDA给了患者“新希望”；另一方面，FDA的咨询委员会在是否推荐该药上市的投票中不仅出现了10票反对、1票弃权的尴尬场面，甚至在其上市后，有3位咨询委员会委员因对FDA不满辞职。尽管双方的争吵仍在继续，但我们可以确定的是——FDA在该药上市的时候不止一次打破常规，加之药物所针对的疾病过于引人注目，这才导致了如今一系列的事件。而回顾aducanumab的上市历程，无疑也会给寻求新药上市的企业带来一定启示。根据FDA发表的公告和渤健公司的新闻稿，我们不难发现，FDA是基于“aducanumab有利于清除阿尔茨海默病患者大脑内的β-淀粉样斑块（Aβ）”而加速批准aducanumab上市的。这其实也是该药受到质疑最多的地方——因为当前尚无证据直接表明Aβ的清除可以改善人类阿尔茨海默病患者的病程，甚至可以说，Aβ是阿尔茨海默病的病因这一学说目前尚不牢固（有些学者认为，Tau蛋白错误折叠所引起的神经纤维缠结才是阿尔茨海默病的真正病因）。质疑者认为，考虑到aducanumab极其昂贵（每年需5.6万美元），使用 “如此草率”的替代终点来批准药物，是否真正会让患者获得疾病上的益处呢？我们不妨先来看看FDA的“加速审批项目”(Accelerated Approval Program)。 
FDA的加速审批项目 图：FDA 加速审批项目在2002年由FDA建立，该项目的主旨是，考虑到某些疾病的特性，药物进行常规临床研究可能会严重延误药物的上市流程；同时对于某些致死率极高、病程很短的疾病，早期将临床试验药物转化为可用疗法十分重要，故此加速审批项目可以先根据替代终点暂时批准药物，同时等待确定药物获益的大型临床研究数据，再决定正式批准该药，或撤回其上市许可。FDA披露的资料显示，仅在2011-2012年间，FDA就有12%的新药通过加速审批项目得到批准。对于药企来说，“替代终点”并不是想选就能选的。一般情况下，“替代终点”可以分为三类：1.替代终点和疾病缓解直接有关：如果改善替代终点即可直接达到缓解疾病、逆转病程等目标，那么企业只需要提供药物改善替代终点的数据即可上市，且无需预先申请加速审批。这方面的典型代表就是治疗高血压的各类药物。根据FDA的有关指引，高血压治疗药物只需证明其可明显降低血压，即可在说明书上标明该药“降低血压可降低致命或非致命性心血管事件，主要是卒中、心肌梗死的风险”。 2.替代终点是疾病预后的有力标志物：对于一些病程缓慢的疾病，临床试验或许需要极长时间，但倘若此类疾病存在已知的预后生化标志物，那么企业就可以先证明药物可以改善预后生化标志物水平，获得加速批准后再进行更大规模的研究。这方面的典型案例是Intercept公司治疗原发性胆汁性胆管炎的奥贝胆酸（Obeticholic Acid），该药在临床研究中可有力降低患者的碱性磷酸酶水平，而早前的大量研究已经证实，该病患者的碱性磷酸酶水平越高，预后越差。 3.替代终点仅暂时反映了药物的有效性，但疾病缺乏治疗手段：这种“替代终点”通常用于抗肿瘤药物的上市申请中。某些肿瘤进展极快，但可能缺乏进行大规模试验的受试患者，对于治疗此类肿瘤的药物，肿瘤综合缓解率（ORR，指研究组中获得缓解的患者占整体患者的比例）、缓解持续时间（DoR，服用药物疾病缓解后的患者，疾病从缓解到再次进展的时间）等指标均可拿来作为“替代终点”，让药物尽快服务于缺乏希望的患者。 反观这次获批的aducanumab，其选择的替代终点看起来属于“疾病预后的有力标志物”，但正如前文所说，Aβ是否属于疾病预后标志物都有疑问，这一终点的选择，是否有些过于草率？
aducanumab在临床研究中使用了多种生物标志物作为研究终点，但它们的意义尚未明确。图：渤健公司 药物若想上市，必须要进行临床研究以证明其对疾病有效。在理想情况下，药物在临床试验中奏凯，药监部门就会根据相关数据审评，最终决定是否批准药物。然而，并不是所有的药物临床研究都会获得理想结果，而对于结果不佳的药物临床研究，FDA会格外注意，甚至经常以“临床数据不足”为理由，拒绝这些存在相互矛盾研究结果的药物上市。这方面的经典例子，莫过于用于冠脉介入手术的抗血小板药物坎格瑞洛（cangrelor）。该药物的开发历经10年，曾经进行三个大型III期研究以探索其有效性，但其中两个研究宣告失败，第三个研究也被FDA以“临床研究设计和数据分析存在不足”为理由所拒绝。可能是由于研发企业The Medicines Company在该药上耗费了大量研发经费，其随后又对坎格雷洛宣告成功的CHAMPION PHOENIX研究进行了二次分析，最终“打动”FDA，成功将该药上市。这个事例告诉我们，一个有问题的临床研究，对于药物上市的影响可能是毁灭性的。而在aducanumab上市的过程中，有问题的临床研究似乎并未对药物审评造成任何影响。众所周知，渤健公司为aducanumab进行了EMERGE和ENGAGE两项临床研究，而这两项研究尽管都做出了正面结果，但其数据却相互矛盾：在EMERGE研究中，应用了高剂量aducanumab的患者观察到了痴呆评定量表CDR-SB的分数改善（相比安慰剂组分数降低22%，p=0.0120），但在ENGAGE研究中，同样剂量的aducanumab对患者的痴呆症状影响甚微，甚至表现出了恶化痴呆症状（相比安慰剂组分数升高2%，p=0.8330）的趋势。
渤健公司公布的aducanumab的临床结果数据一览 图：渤健公司 更让人匪夷所思的是，这一数据倾向在绝大部分痴呆评分中均有出现：简明精神状态量表（MMSE）评分：EMERGE研究中相比安慰剂组分数降低18%（p=0.0493），ENGAGE研究中相比安慰剂组分数升高3%（p=0.8106，不具统计学显著性）；阿尔茨海默病评价量表-认知分表（ADAS-Cog12）评分：EMERGE研究中相比安慰剂组分数降低27%（p=0.0097），ENGAGE研究中相比安慰剂组分数降低11%（p=0.2578，不具统计学显著性）；适用于轻度认知障碍的阿尔茨海默病日常生活活动量表评分：EMERGE研究中相比安慰剂组分数降低40%（p=0.0006），ENGAGE研究中相比安慰剂组分数降低18%（p=0.1506，不具统计学显著性）。从这些数据来看，aducanumab对阿尔茨海默病症状的改善在不同研究中一致性实在很差，根据FDA的惯例，该药本会被要求补做第三个III期研究，或者是更进一步收集两项研究数据后进行再分析。然而可能是由于阿尔茨海默病领域已经太久缺乏突破了，FDA仍然冒险批准了aducanumab的应用，这可以说是很不合常理的。在aducanumab的审批过程中，FDA的专家委员会以10票反对、1票弃权的压倒性结果拒绝推荐批准aducanumab用于阿尔茨海默病。虽然FDA原则上会遵循专家委员会的意见，但这次FDA仍然绕过专家委员会，选择自行批准aducanumab治疗阿尔茨海默病。有医生和媒体指责，FDA此次批准药物，可能是受到了患者组织游说的影响。根据此前的采访资料，美国阿尔茨海默病患者协会的首席科学官曾表示该药物的批准“至少能让阿尔茨海默病患者有一些可以尝试的希望，而不是让他们为了获得一些更具确定性的积极结果而苦等数年”。在这一方针下，aducanumab接受FDA加速审批时，美国阿尔茨海默病协会就一直在媒体等公众场合展开大力度游说，期望该药获得批准。“场外盘”影响药物审批，aducanumab可能并不是个例。在2015年8月获得FDA批准的、治疗女性性欲减退功能障碍（HSDD）的药物氟班色林（Flibanserin）在临床研究中的结果就不甚理想，甚至还有低血压、晕厥等副作用。虽然该药曾于2010年被FDA拒绝批准过一次，但在患者群体的游说之下，该药仍然获得了FDA批准。只不过由于该药的综合优势并不明显，医学界自该药上市后就一直在发布文章抨击FDA，更尴尬的是，在新一代药物上市后，氟班色林的市场已经极其惨淡，该药在2018年的销售额只有348万美元。
在争议中批准的氟班色林，最终落得了一地鸡毛 在此次aducanumab的加速批准风波中，我们不难发现，FDA加速审批项目的优点和缺点都极其突出：该项目在给了有潜力新药“先上车后补票”的权利，让患者更快用到挽救生命的药物的同时，也让一些临床研究数据并不牢固的药物得以“投机钻营”，获得FDA批准。在当前药物审批政策已经有诸多特殊照顾（例如FDA的“孤儿药资格”、“突破性药物资格”、中国国家药监局（NMPA）的“优先审评程序”、“临床急需境外新药资格”等）的今天，加速审批项目的地位，无疑值得我们重新思考。当然万幸的是，加速审批并不是“一锤子买卖”，在药物后期临床研究数据不能支持其上市的前提下，FDA等监管部门是有资格撤销加速批准的。例如之前用于软组织肉瘤的新药Olaratumab，因为前期研究疗效显著，FDA于2016年10月19日授予该药加速批准。但在该药的III期临床研究失败之后，FDA宣布于2019年暂停该药物使用，NMPA也在授予该药“优先审评程序”后，在审批时参考国外临床研究资料，对Olaratumab做出了“不批准”行政决定。至于本次的“风暴核心”aducanumab在获得加速批准以后会有何等命运，我们不妨拭目以待。[1]The U.S. Food and Drug Administration. FDA’sDecision to Approve New Treatment for Alzheimer’s Disease[EB/OL].[2021-06-07] https://www./drugs/news-events-human-drugs/fdas-decision-approve-new-treatment-alzheimers-disease[2]The U.S. Food and Drug Administration.Delivering Promising New Medicines Without Sacrificing Safety and Efficacy[EB/OL].[2019-08-27]https://www./news-events/fda-voices/delivering-promising-new-medicines-without-sacrificing-safety-and-efficacy[3]BioPharmaDive. FDA advisers vote againstBiogen's Alzheimer's drug, leaving its future in doubt[EB/OL].[2020-11-08] https://www./news/fda-advisory-panel-vote-biogen-alzheimers-aducanumab/588580/[4]The U.S. Food and Drug Administration.Accelerated Approval Program[EB/OL].[2020-10-26] https://www./drugs/information-health-care-professionals-drugs/accelerated-approval-program[5]Nisbet RM, Götz J. Amyloid-β and Tau inAlzheimer's Disease: Novel Pathomechanisms and Non-Pharmacological TreatmentStrategies[J]. J Alzheimers Dis. 2018;64(s1):S517-S527. doi:10.3233/JAD-179907.[6]Hardy JA, Higgins GA. Alzheimer'sdisease: the a-myloid cascade hypothesis[J]. Science. 1992 Apr10;256(5054):184-5. doi: 10.1126/science.1566067.[7]Sevigny J, Chiao P, Bussière T, et al.The antibody aducanumab reduces Aβ plaques in Alzheimer's disease[J]. Nature.2016 Sep 1;537(7618):50-6. doi: 10.1038/nature19323.[8]Knopman DS, Jones DT, Greicius MD.Failure to demonstrate efficacy of aducanumab: An analysis of the EMERGE andENGAGE trials as reported by Biogen, December 2019[J]. Alzheimers Dement. 2021Apr;17(4):696-701. doi: 10.1002/alz.12213.[9]Nevens F, Andreone P, Mazzella G, et al;POISE Study Group. A Placebo-Controlled Trial of Obeticholic Acid in PrimaryBiliary Cholangitis. N Engl J Med. 2016 Aug 18;375(7):631-43. doi:10.1056/NEJMoa1509840.[10] Bhatt DL, Stone GW, Mahaffey KW, et al;CHAMPION PHOENIX Investigators. Effect of platelet inhibition with cangrelorduring PCI on ischemic events[J]. N Engl J Med. 2013 Apr 4;368(14):1303-13.doi: 10.1056/NEJMoa1300815.[11]Haeberlein, S.B., von Hehn, C., Tian,Y., et al. Emerge and Engage topline results: Phase 3 studies of aducanumab inearly Alzheimer’s disease[J]. Alzheimer's Dement., 16: e047259. doi:10.1002/alz.047259[12]Biogen Inc. EMERGE and ENGAGE ToplineResults: Two Phase 3 Studies to Evaluate Aducanumab in Patients With Early Alzheimer’sDisease[EB/OL].[2020-05-09] https://investors./static-files/8e58afa4-ba37-4250-9a78-2ecfb63b1dcb[13]The U.S. Food and Drug Administration.FDA grants accelerated approval to new treatment for advanced soft tissuesarcoma[EB/OL].[2019-02-22]https://www./news-events/press-announcements/fda-grants-accelerated-approval-new-treatment-advanced-soft-tissue-sarcoma
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