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CureVac的III期临床为什么扑街了？ 今天CureVac的IIb/III 期的中期分析结果出来，有效率只有47%，未达到统计成功标准。 严格来说我觉得直接讲扑街为时尚早，因为现在还需要对数据做进一步分析，但是市场的反应可能已经充分体现民众对这个结果的失望程度了——CureVac的股价直接腰斩。 同样是mRNA疫苗，为何曾经被寄以厚望的CureVac，III期数据如此惨淡？ 一 先简单介绍一下CureVac这个疫苗。 这部分可能会比较枯燥一些，直接跳到下一部分也不影响阅读。 新冠病毒的S蛋白是病毒与宿主细胞结合的关键蛋白，因此也成为了新冠疫苗研发的主要靶点。现在新冠疫苗，或是直接将整个病毒灭活，或是使用纯化的S蛋白（或S蛋白的其中一部分），或是将S蛋白的基因结合到腺病毒基因组里面，这就是三种疫苗的原理——灭活疫苗、蛋白亚单位疫苗和腺病毒载体疫苗。 而mRNA疫苗的原理是，将编码S蛋白的mRNA装到特定的递送载体上（常用的是纳米脂质颗粒LNP），然后载体进入细胞编码S蛋白，S蛋白刺激我们的免疫系统产生免疫反应（抗体和T细胞反应）。 这里的关键在于抗原（mRNA）的设计和LNP，mRNA在体内很容易就降解，这也是需要低温和LNP的原因：低温下分子运动减慢，LNP保护mRNA阻挡人体内各种酶的攻击，另外一个提高存储温度的解决方案是使用缩短的抗原（比如Moderna的二代疫苗）。 CureVac在mRNA疫苗领域持有的专利数量仅次于Moderna和BioNTech。然而，这三家在mRNA的处理上存在一个明显不同。 M家和B家用的都是化学修饰（chemically modified）的mRNA，而C家使用的是未经化学修饰的mRNA。 化学修饰后的mRNA有两个不同，第一它不会引发我们身体非常强烈的免疫反应（不让免疫系统认为我们受到了病毒入侵），第二它看起来仍然足够像正常的mRNA，可以进入我们的细胞。 而C家之所以不用化学修饰，按照C家老板的公开说法是「In terms of vaccines I am not convinced to have these (chemical) modifications」。其实一点是C家为了避开专利问题，另外更重要的一点是他们有独家的RNActive技术。 C家直接使用的是裸露的mRNA，通过RNActive技术制造鱼精蛋白-mRNA 复合物，其中鱼精蛋白（一种天然的碱性蛋白）一方面保护mRNA不被我们体内的RNA酶降解，另外一方面它还能作为 TLR7/8 拮抗剂，诱发Th1细胞反应（这里的鱼精蛋白更像是一种佐剂）。 所以虽然都是mRNA疫苗，但是C家和另外两家其实存在着很大的不同。 -M家和B家使用的是化学修饰的mRNA，以LNP为递送载体； -C家使用的是未经化学修饰的mRNA，递送的是鱼精蛋白-mRNA复合物。 这也是我之前说过的，即便是同一种技术路线的不同疫苗，在细节方面的差异可能是巨大的。而这些差异造成的影响，会在之后的临床试验中逐渐体现出来。 二 上面这些都是理论层面的东西，我们再看看现实意义。 相对于辉瑞疫苗和Moderna疫苗，CureVac疫苗的一大优势是它的运输存储条件非常友好。 辉瑞疫苗需要非常严苛的零下70℃储存（现在有改善了），Moderna是零下20℃，而CureVac只需要4~8℃的普通冰箱，甚至可以在室温下放置24小时，这对于在许多发展中国家分发至关重要。 在I期临床试验中，研究人员使用的是两剂量间隔28天法，分别测试了2ug~12ug的不同抗原剂量（即便是12ug的抗原剂量，也比辉瑞和Moderna少得多）的不良反应和免疫原性。 研究结果显示，CureVac疫苗的耐受性良好，第二针12 μg剂量两周后达到了100%的中和抗体转阳率，志愿者血清的中和抗体水平相当于康复者血清（HCS）水平。 最终CureVac决定使用12ug两针法，进入2/3期临床试验。 然而这个中和抗体水平究竟高不高，我们再仔细看看研究论文。 12ug组诱导的中和抗体水平（113），等同的康复者血清是新冠非住院患者（113），而新冠住院患者的水平要高得多，达到640，也就是说只相当于住院患者的六分之一左右。 客观的说，CureVac这个测量要更加严谨，因为在我看过大多数I期临床研究中，和HCS的对比并没有明确是住院患者还是门诊患者（还要好多疫苗的1期临床研究就没有和康复者血清作对比）。辉瑞和Moderna疫苗相对于康复者血清是3~4倍，但是并没有明确说明是住院还是门诊患者。 因此CureVac诱导的中和抗体效力到底高不高，这个目前不好判断，但是即便是等同于门诊患者，这也是个不错的水平，况且mRNA疫苗还能诱导较强的细胞免疫应答。 所以最终来说，还是要看III期结果。 三 在说CureVac的III期临床试验结果之前，先说一段它去年发生的事。 CureVac曾经是被寄以厚望的一个疫苗，这个厚望有多厚呢？ 它曾经差点让美德两国一把手吵了起来。 去年三月份，时任美国总统的川普希望把CureVac的研发团队从德国挖到美国，他计划向CureVac大量注资，以获得该疫苗的专有权。当时CureVac的CEO还被邀请到白宫和川普见面。 美国人想挖墙脚，德国人当然不干了。后来德国政府直接给CureVac投了3亿欧元，拿下23%的股份，防止这家mRNA企业流到美国人手里。 可见当时的CureVac是多么受欢迎。然而今日的III期临床试验中期结果一公布。 五更骤雨随风过，满眼落花如雪飞。 CureVac的股价直接跌了一半。 CureVac的III期临床试验，是由CureVac和拜耳联合开展的，在拉美和欧洲招募了大约四万名志愿者。 这次的中期分析表明，CureVac的有效率只有47%，这是迄今为止所有公布的疫苗结果中最低的一个。这次总共评估了134例新冠病例，具体如何分布还没有公布，但是已经对其中124例取样进行及因测序了，发现只有1例归因于原始毒株，超过一半（57%）的感染是由受关注的变异体（VoCs，比如Alpha、Gamma、Delta这些）引起的。 当然CureVac的新冠疫苗研发之路不能说彻底走到头了，它还在于GSK就第二代mRNA疫苗合作开发，包括针对多种变异体的多价新冠疫苗，以及一种针对多种传染病（不只是新冠）的疫苗。 然而，这次公布的结果对于CureVac的新冠疫苗确实是一个沉重的打击，WHO规定的红线是50%，之后翻盘希望渺茫，除非之后的感染者一股脑儿出现在安慰剂组，或者是虽然整体没超过50%，但是年轻人组的有效率超过50%，没准也能批。 毕竟现在很多匪夷所思的事情WHO都干得出来。 但批是一回事，有没有人愿意打是另外一回事。假如你是李华，你现在收到了德国朋友送给你的两支疫苗，一支是辉瑞疫苗，一支是CureVac，请问你怎么选？ 在CureVac的公告中，它们暗示效率低是变异体引起的。诚然一些变异体确实会导致有效率下降，但并不是所有都会，比如Alpha（B.1.1.7）对疫苗的影响就很有限，而Beta和Delta就厉害多了，Beta直接导致牛津疫苗近乎无效，导致Novavax有效率跌到红线附近。 但前两天，Novavax也公布了III期临床试验结果，有65%的感染也是VOC引起的，但Novavax针对代表82%比例的VOC/VOI，有效率仍然超过90%。 所以变异体本身是个大筐，啥都能往里装，但关键还是要对具体的变异体做分析。甚至最极端的情况，假如这些变异体都是Delta或者同级别的大魔王，我甚至认为CureVac这个47%有效率是可以接受的。把辉瑞疫苗和Moderna疫苗放在现在这个环境下做III期临床试验，有效率很可能也会下降很多。 现在回想起CureVac疫苗的研发之路，从希望之星到有效率跌破红线，我颇有些感慨。CureVac不像BioNTech，一开始就抱上了辉瑞的大腿，整个临床试验推进缓慢，包括原材料供应也时不时传出遇到瓶颈的消息。CureVac直到今年年初才跟拜耳这个巨头合作，如果它能早点推进临床试验的话，兴许结果就好看一些了。 就像我前几天说的，没有财大气粗的辉瑞在生产工艺上的支持，BioNTech是很难获得成功的，辉瑞解决了生产工艺上许多核心问题，把生产流程从最初的120天压缩到了60天。另外辉瑞在国际临床试验开展、上市报批和市场营销方面的经验，是很多中小型药企难以望其项背的。 说这个并不是给辉瑞做宣传，而是想说明一个很残酷的事实——小公司在疫苗竞赛中并不容易，即便它掌握着一些尖端的技术。 这场竞赛，你得有技术，还得有钱，还得深谙游戏规则。 #庄医生的疫情笔记# #家庭健康月# |
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