偶联药物，特别是抗体偶联药物（ADC），其临床结果和潜在商业价值助推了企业间的交易并购热情，吸引了行业广泛关注。而技术进步也使得偶联药物的新旧理念发生交织碰撞，甚至对现阶段偶联药物的理念和技术也造成了挑战。
现如今，偶联药物的开发涌现出了各种天马行空的想法，让人眼花缭乱，除了ADC之外，还包括核素偶联药物（RDC）、小分子偶联药物（SMDC）、多肽偶联药物（PDC）、抗体免疫刺激偶联药物（ISAC）、抗体片段偶联药物（FDC）、抗体细胞偶联药物（ACC）、病毒样药物偶联物（VDC）、抗体寡核苷酸偶联物（AOC）、抗体生物聚合物偶联物（ABC）等。不仅如此，抗体降解偶联药物（ADeC）、前药偶联药物（Pro-DC）等新技术形式仍在不断出现。本文对若干种欧联药物的技术特点、代表性的项目研发进展做一简单介绍，供大家参考。抗体偶联药物（antibody drug conjugates, ADCs）应该是现阶段偶联药物中最成功的一类代表，不仅上市药物最多，临床获益和商业价值也令人期待。ADC药物的设计理念是依据抗体的靶点定位将细胞毒性药物带入癌细胞周围，降低全身暴露，提高安全性。药物主要由三部分组成：抗体（靶向定位）-Linker（连接臂，将抗体和载荷链接）-载荷（杀伤肿瘤细胞）。ADC药物的研究最充分，但是随着基于更先进技术开发的药物的临床确证数据增加，所受到的挑战也最多。第一，普遍认为抗体靶标应该具有很好的内化作用和速度，但是抗体免疫刺激偶联药物（ISAC）提示或许并不需要靶蛋白内吞；第二，传统认为抗原必须过度表达，正常细胞不表达或者低表达，而纬迪西妥单抗在今年ASCO会议上的亚组分析却显示HER2阳性和HER2低表达乳腺癌的几乎一致获益，以及Enhertu也在HER2阳性和HER2低表达瘤种中的获益等；第三，弹头的种类已经十分丰富，并不要求一定是细胞毒，免疫刺激剂和调节剂（STING、TLR、Treg）、蛋白降解剂（Protac）、寡核苷酸等药物也在临床或临床前的研究中初步显示有效性。截止2021年6月，全球批准上市的ADC药物共计12款，另有1款药物申请上市，处于临床开发阶段的ADC项目超过100个。虽然在研ADC项目多，但是这些药物的靶点仍然高度集中，而且中国的靶点集中程度也与全球一致。这充分说明，在解决了偶联技术之后，创新靶点仍是极度稀缺的，这或许也是偶联药物技术种类眼花缭乱的原因之一。
来源：NextPharma 核素偶联药物（Radionuclide Drug Conjugates，RDC）与ADC相似，也是利用抗体或小分子（包括多肽）介导的靶向定位作用将细胞毒/成像因子（放射性核素放射性同位素，Radionuclide radioisotope）精准定位至靶位置，避免全身暴露的潜在危害。不同之处是，RDC载荷是放射性核素，既可用于诊断也能实现治疗功能；组成上与ADC也略有差异，需要添加螯合毒素的特定官能团结构（Chelator）。总的来说，仍是由配体-Linker-载荷组成。诺华是RDC药物领域的领跑者。2017年，以39亿美元收购Advanced Accelerator Applications获得其放射性偶联药物Lutathera（(177镥)镥氧奥曲肽），成功上市后也取得不俗的商业化成绩；2018年10月以21亿美元收购Endocyte，又获得其小分子靶向放疗前列腺癌药物177Lu-PSMA-617。177Lu-PSMA-617在今年ASCO会以上公布了VISION研究结果，在治疗转移性去势抵抗性前列腺癌中，177Lu-PSMA-617显著提高中位影像学无进展生存期（8.7 vs 3.4 m）并延长OS、降低影像学进展或死亡风险60%，被FDA授予突破性疗法认定。国内，远大医药是布局治疗/诊断性RDC药物最多的企业。此外，北京协和医院和纳洛迈生物等机构和企业也在开展相关研究。小分子偶联药物（Small molecule-drug conjugates，SMDC）通常也是由靶向分子、连接臂（Linker）和效应分子（细胞毒、E3连接酶等）构成。
来源：Network of Cancer Research
事实上，由于目前偶联药物领域的过度细分，导致不同概念药物之间也存在交叉。例如，多肽偶联药物（PDC），更多的仍然属于小分子抗体偶联药物；Lutathera、177Lu-PSMA-617虽然根据毒素将其归为RDC领域，但其定向配体均属于小分子领域。近期，PEPAXTO获批上市，Oncopeptides将其定位为多肽偶联药物，但其分子结构并非通常的偶联药物组成形式，或者说应该属于前药偶联药物（Pro-DC）或前药，其在癌细胞周围分解为Melphalan而实现类似烷化剂的肿瘤杀伤效果。因此，我们将小分子偶联药物和多肽偶联药物合并分析。小分子领域，Endocyte产品Vintafolide曾获得有条件上市，但在临床Ⅲ期研究失败后退市。抗体免疫刺激偶联药物（Immune-stimulating Antibody Conjugate ，ISAC）的技术要求与ADC非常类似，不同的是，ISAC载荷为先天免疫激动剂或调节剂，能够实现将冷肿瘤转化为免疫热肿瘤的能力。同时，与肿瘤微环境激活偶联药物(TMAC)部分功能相似，都是通过调剂免疫刺激和微环境，实现激活免疫杀伤和治疗敏感的作用。目前，涉及此类机制的药物主要包括Toll样受体激动剂（TLR）类ISAC药物SBT6050、SBT6290、BDC-1001；STING激动剂ISAC药物XMT-2056，Treg细胞调节ISAC药物ADCT-301等。不过，这类药物很多也被企业自己定义为ADC药物，或许也是因为药物外在表现和技术上两者并无过多差异。6月16日，瑞士公司Debiopharm和韩国Ubix Therapeutics联合宣布达成合作研究，将结合两家专有的技术平台Multilink™和Degraducer®开发抗体降解偶联药物（Antibody Degraducer Conjugates ，ADeC)。这项合作刚刚开始，或许相关药物尚未展开研究。但是，基于双方的平台技术可以预测，将要开发的ADeC药物会是一款将载荷替换为降解分子的抗体偶联药物，或许也会同时携带其他载荷实现协同作用。ADeC目的也是将降解分子携带至靶位置，避免全身暴露，甚至克服一些Protac分子潜在成药性问题，如理化缺陷、特异性、PK等。在抗体降解偶联药物领域，Orum Therapeutics已经开始了临床前研究，并在近期完成8400万美元的Ｂ轮融资，继续推进其管线产品的研究。Orum Therapeutics的技术也是将蛋白降解剂偶联至抗体，与Debiopharm和Ubix的技术构思相似，特别是降解剂，作用机制都是泛素酶降解。不过，两家也有差异，Orum Therapeutics将该类产品定义为抗体新降解偶联药物（Antibody neoDegrader Conjugate，AnDC）。抗体片段偶联药物（Antibody fragment-drug conjugates ，FDC）, 顾名思义，就是使用更小的抗体片段（单链scFv）替换更大的抗体分子。通常认为，抗体片段相对容易发现，并且可以采用生物工程技术，实现更高的DAR。FDC与ADC技术上几乎相通，但采用更小的片段抗体，有望提高肿瘤渗透，最大化药物效力。小片段和缺乏Fc能够在正常组织和循环中快速清除，降低毒性。适体偶联药物（aptamer drug conjugates，ApDC）是一种采用结构化的寡核苷酸序列作为靶向相应分子的偶联药物形式。核酸适配体被称为“化学抗体”，具有与抗体相似的靶向性和靶标结合力。相较于抗体，核酸适配体也具有诸多优点，比如稳定性高、免疫原性小、生产成本低、化学修饰容易等。来源：Molecular Therapy: Nucleic Acids（10.1016/j.omtn.2016.11.008.）由于ApDC药物采用寡核苷酸序列，在Linker链接和偶联策略上或许和ADC药物存在差异，但在药物组成以及作用机制和载荷与ADC药物并无太多区别。病毒样药物偶联物（virus-like drug conjugates, VDC）是采用将病毒衣壳设计为非感染性蛋白质纳米颗粒（病毒样颗粒，VLP)作为高效递送载体的偶联药物形式。Aura采用源自人乳头瘤病毒或HPV的VLP选择性地附着在修饰的硫酸乙酰肝素蛋白聚糖（HSPG）表面，实现与实体肿瘤细胞或转移灶结合，而不与正常组织结合的目的。AU-001正是这种机制的VDC产品，病毒样成分选择性地结合HSPG，偶联的红外光激活细胞毒药物被激活后，选择性破坏肿瘤细胞，导致肿瘤细胞急性坏死的同时激活免疫系统产生抗肿瘤应答。抗体寡核苷酸偶联物（Antibody-oligonucleotide conjugates，AOC）是指利用抗体将治疗性寡核苷酸（siRNA、PMO等）递送至特定细胞或组织，从而减少治疗患者疾病所需的药物量以及解决不可靶向和寡核苷酸递送问题。寡核苷酸与靶向配体的偶联还可以改善寡核苷酸（治疗性RNA或DNA分子）的药代动力学特性并扩大其应用范围。与适体偶联物（ApDC）相反，AOC的目的是实现寡核苷酸的靶向递送，阿斯利康曾开展过相关产品的研究。从技术上说，AOC采用的是抗体作为递送介质，也可以认为小分子（包括多肽）、蛋白质（酶）等也能实现相关功能。如果细分，仅以寡核苷酸为载荷的药物也会衍生出多种概念性产品。Avidity也是基于这项理念开发了AOC产品AOC1001，用于治疗强直性肌营养不良型1型（DM1）疾病，并计划在2021年下半年开展相关临床研究。限于篇幅，不再对更多形式的偶联药物进行描述。概括来讲，现阶段的偶联药物仍保留相同组成，即“定位配体-Linker-效应分子”形态。由于技术进步与药物形态的繁荣，定位配体、连接臂和效应分子都实现了更多种的选择，也就造成了领域细分，出现诸如ADC、RDC、SMDC、ISAC、ADeC、PDC、FDC、VDC、AOC等众多偶联药物的表现形式。不过，过度细分也造成了产品概念混乱，不同企业甚至对相同产品定义也存在差异，繁荣的背后也令人眼花缭乱。本质上说，大多数偶联药物都是采取定位配体实现靶向目的，不同功能的效应分子实现治疗价值或临床目的；产品设计理念延续了ADC药物思路，不同的是三类组成部分（配体-Linker-效应分子）的变换。不过，ADC、RDC、SMDC、ISAC仍然是目前最成功的偶联药物种类，已经有相关药物上市或者多个临床药物的概念验证，其他的偶联药物更多的仍处于设想或临床前阶段，临床价值能否实现仍有待观察。
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