“功能性治愈”乙肝曙光初现，中和抗体和RNAi疗法最新临床结果积极

▎药明康德内容团队编辑

乙型肝炎在全球带来巨大的医疗负担，超过3亿人受到它的困扰。虽然目前的抗病毒疗法能够达到控制乙肝病毒复制的效果，但是却很难达到治愈乙肝的目的。每年约有90万人死于慢性乙肝引起的并发症。

今日，Vir Biotechnology公司公布了其旨在功能性治愈乙肝的创新RNAi和中和抗体疗法的最新临床结果。数据显示，它们都能够快速有效地降低血清中的乙肝病毒表面抗原水平（HBsAg），为恢复患者的免疫应答，让患者自身的免疫系统控制病毒复制，达到功能性治愈的目标带来了希望。

RNAi疗法VIR-2218持续降低乙肝病毒表面抗原水平

以往的多项科学研究已经显示，慢性乙肝之所以难于治愈，除了HBV在体内复制以外，病毒生成的大量蛋白会抑制人体的免疫反应，导致免疫细胞无法起到控制病毒复制的作用。因此，想要重新激发免疫细胞的功能，需要降低病毒蛋白的表达。

Vir公司和Alnylam Pharmaceuticals联合开发的VIR-2218是一款靶向HBV的X基因的RNAi疗法。这一位点让它可以使用一个siRNA就能够抑制整合病毒DNA（intDNA）和共价闭合环状DNA（cccDNA）表达乙肝病毒表面抗原。

它使用了Alnylam的ESC 技术，降低siRNA的脱靶效应，从而减少了疗法的毒副作用。对于一款可能用于治疗上百万患者的常见病疗法来说，减少毒副作用是非常重要的一环。

▲VIR-2218简介（图片来源：参考资料[2]）

在1/2期临床试验中，慢性乙肝患者相隔28天，接受了两剂VIR-2218或安慰剂的治疗。试验结果显示，VIR-2218能够剂量依赖性地降低患者的HBsAg水平。71%的患者HBsAg水平降低超过1 log10（10倍）。

进一步数据分析显示，高剂量的VIR-2218与持久的HBsAg水平降低相关。在接受剂量为100-200 mg的VIR-2218治疗的12名患者中，有4名患者HBsAg水平降低到100 IU/mL的阈值以下并且维持48周。香港大学（The University of Hong Kong）的Man-Fung Yuen教授在Vir公司的电话会议中表示，达到这一阈值具有重要意义，因为以往的研究表明，将HBsAg水平控制在100 IU/mL以下有望带来功能性治愈。

▲高剂量的VIR-2218与HBsAg的持续降低相关（图片来源：参考资料[2]）

VIR-2218与免疫调节剂联用的效果更佳

降低HBsAg水平只是恢复患者免疫系统功能的第一步。功能性治愈乙肝不但要消除病毒蛋白带来的免疫抑制，还需要激活免疫系统的抗病毒反应。Man-Fung Yuen教授在电话会议上展示了VIR-2218与聚乙二醇化干扰素α（PEG-IFN-α）联用的初步临床试验结果。干扰素α是治疗乙肝常用的免疫调节剂之一，然而它单独使用，只能够将患者的HBsAg水平降低大约0.25 log10左右。

早期临床试验结果显示，VIR-2218与PEG-IFN-α联用（下图中的深蓝色数据点）与VIR-2218单药相比，在患者接受治疗12周后，将HBsAg水平进一步降低0.6 log10，显示出VIR-2218与免疫调节剂联用的潜力。

▲VIR-2218与PEG-IFN-α联用进一步降低HBsAg水平（图片来源：参考资料[4]）

Vir公司目前正在或计划进行多项临床试验，将VIR-2218与不同类型的免疫调节药物联用，探索组合疗法在功能性治愈乙肝方面的潜力。该公司与腾盛博药联合开展的2期临床试验日前已完成。

▲VIR-2218与不同免疫调节剂联用是功能性治愈乙肝的主要策略（图片来源：Vir Biotechnology官网）

具有“疫苗”特征的中和抗体疗法显著降低HBsAg水平

Vir公司开发的中和抗体VIR-3434是一款具有多重作用机制的中和抗体疗法。它不但能够抑制HBV进入细胞，而且能够帮助清除HBsAg。对这一抗体Fc端的特别优化让它与负责抗原呈递的树突状细胞（DC）上的激活性Fc受体（FcRs）相结合，促进DC细胞的成熟和抗原呈递，从而激发效应T细胞反应。这让VIR-3434具有成为治疗性疫苗的潜力。

▲对中和抗体Fc端的改造让VIR-3434具有成为治疗性疫苗的潜力（图片来源：参考资料[3]）

此前公布的早期临床结果显示，仅使用6 mg的极低剂量，VIR-3434就能够在8天后将HBsAg快速降低。

今日Vir公司的最新数据显示，在接受剂量为18 mg的VIR-3434或安慰剂治疗的慢性乙肝患者中，有些患者的HBsAg水平在接受一剂治疗2天后就获得显著下降，在接受治疗7天后达到降低最大值。与6 mg相比，接受18 mg的VIR-3434或安慰剂治疗的患者组中出现HBsAg水平更大幅度的降低。

▲VIR-3434或安慰剂带来的HBsAg水平变化（图片来源：参考资料[3]）

在健康志愿者中进行的安全性和药代动力学研究显示，VIR-3434在用药剂量达到3000 mg时仍然具有良好的安全性和耐受性，不良事件大多为轻度，没有因为不良事件而停止参与研究的案例。药代动力学研究显示皮下注射VIR-3434的生物利用度为76%，半衰期为25天。

Vir公司高管表示，基于VIR-3434良好的安全性，该公司下一步计划继续探索提高VIR-3434单次用药剂量，以及多次给药的效果。VIR-3434与VIR-2218联用的2期临床试验将在今年下半年展开。

“很多年来这一领域的希望是，降低病毒抗原水平能够提高免疫调节药物控制慢性乙肝的能力。”Vir公司首席医学官Phil Pang博士说，“这些新数据令人兴奋的原因是它们显示这一希望可能成为现实。将VIR-2218与免疫调节剂PEG-IFN-α联用，在降低乙肝病毒表面抗原方面可能产生比简单叠加更好的效果。这些发现强力支持我们将VIR-2218与不同免疫调节剂联用的总体开发策略。”

 

参考资料：

[1] Vir Biotechnology Presents New Clinical Data from Ongoing Trials of VIR-2218 and VIR-3434 in Patients with Chronic Hepatitis B Virus Infection at the International Liver Congress 2021. Retrieved June 25, 2021, from https://investors.o/news-releases/news-release-details/vir-biotechnology-presents-new-clinical-data-ongoing-trials-vir

[2] Safety and Antiviral Activity of VIR-2218, An X-Targeting RNAi Therapeutic, In Participants With Chronic Hepatitis B Infection: Week 48 Follow-Up Results. Retrieved June 25, 2021, from https://investors.o/static-files/435251ac-661c-46a0-90a6-c5dd163235b2

[3] A Phase 1 Study Evaluating the Neutralizing, Vaccinal Monoclonal Antibody VIR-3434 in Participants With Chronic Hepatitis B Virus Infection: Preliminary Results. Retrieved June 25, 2021, from https://investors.o/static-files/19f65691-4133-41e9-b4eb-d3ad5a4045ba

[4] Preliminary On-Treatment Data From a Phase 2 Study Evaluating VIR-2218 in Combination With Pegylated Interferon Alfa-2a in Patients With Chronic Hepatitis B Infection. Retrieved June 25, 2021, from https://investors.o/static-files/d0288562-6067-4c7f-929b-fffa9debc978

注：本文旨在介绍医药健康研究进展，不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。