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我国 是肾病大国，据估计慢性肾脏病（CKD）患者超过 1 亿 1 。贫血是 CKD 的常见合并症，且对 CKD 的疾病进程和预后有显著影响。但当前 CKD 贫血的治疗并不尽人意，据一项多中心研究报告，我国非透析 CKD 患者肾性贫血的治疗率不足 50%，血红蛋白达标率尚不足 13%2 。来自北京大学人民医院肾内科的左力教授指出，或许我们忽视了炎症的重要作用。 炎症状态与肾性贫血 炎症性贫血指的是与慢性炎症状态相关的轻中度贫血，慢性或急性感染、肿瘤、自身免疫性疾病等都可能导致其 发生 3 。炎症状态致贫血发生发展的途径是多方面的，主要包括：直接抑制骨髓红系增生；刺激巨噬细胞对红细胞的吞噬增加，红细胞寿命缩短；抑制肾脏合成促红细胞生成素（EPO）；更重要的是，炎症可以通过 SMAD 和白介素（IL）-6 等刺激铁调素基因表达，使得体内铁调素水平增高，导致铁的利用障 碍 4，5 。 持续性炎症是 CKD 的标志性特征，肾损伤可导致炎症发生，炎症又可以导致 CKD 的进展，形成恶性循 环 6 。同时，在 CKD 患者中，因水潴留、代谢性酸中毒、透析相关因素等，可产生以单核巨噬细胞系统激活为中心的轻微、缓慢、持续性的免疫炎症反应，即微炎症状态，患者表现为血循环中 IL-1、IL-6、肿瘤坏死因子（TNF）-α 等促炎因子轻度增高，而可以没有明显的临床症 状 7，8 。在 CKD 患者中，炎症和微炎症可导致心血管疾病和早期动脉粥样硬化、蛋白质消耗、贫血和 EPO 抵抗，以及 CKD 相关的矿物和骨骼疾病，从而使得 CKD 进展和患者死亡率增 加 8 。 超过半数的 CKD 患者伴随活动性炎症状态，随着肾功能的下降，CKD 患者血中 C-反应蛋白（CRP）水平增高的比例逐渐增高，炎症程度也逐渐加 重 9，10 。 炎症与微炎症不仅可影响 EPO 的产生，导致贫血发生，还会影响 EPO 的功能，是造成 ESA 抵抗的独立危险因素。一项在透析患者中完成的研究显示，CRP 水平升高的患者发生 ESA 反应低下的可能性更 高 11 。炎症刺激铁调素水平增高、降低铁利用，是 ESA 抵抗的主要原因。因此，在合并炎症的贫血患者中，因炎症导致铁利用障碍，临床治疗时往往需要较大剂量的 ESA12 。 红细胞从分化到成熟到血红蛋白合成的全程包括了依赖 EPO 以及铁蓄积等阶段，CKD 贫血的传统治疗也正是针对这些阶段给予补充 EPO、补铁和输血等，而 EPO 和铁蓄积均可被炎症影响，也就是说，传统的 CKD 贫血治疗手段无法逾越炎症这道屏障。不仅如此，还可能进一步增高铁调素，导致恶性循 环 13 。有效应对肾性贫血患者的炎症状态，是提升肾性贫血临床疗效的重要途径。 HIF-PHI 对抗炎症状态下肾性贫血的机制 低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI）为纠正 CKD 贫血中的炎症因素提供了新的武器。HIF-PHI 可通过多个途径应对炎症状态下的 CKD 贫血。 首先，HIF-PHI 可稳定 HIF-1α 蛋白，促进骨髓造血干细胞动员 14 ，并可增加 HIF-2α，降低 FasL 敏感性，促进红细胞的分化成熟 15 。 其二，HIF-PHI 具有全身抗炎特性，可减少补体的沉积，降低炎症对肾间质的损伤，有助于改善肾脏功能障碍和组织损伤 16 。 其三，HIF-PHI 可显著降低铁调素水平，改善铁吸收和利用。炎症状态可刺激肝细胞，产生铁调素，铁调素作用于表达于网状内皮细胞的膜铁转运蛋白，使之内化，从而使得铁无法经由膜铁转运蛋白释放出来被利用。而 HIF-PHI 可降低铁调素水平，让膜铁转运蛋白在网状内皮细胞充分表达，使得网状内皮细胞里面的铁被释放，被组织、机体利用 17 。HIF-PHI 还可上调多个铁代谢和转运相关基因的表达，增加铁的吸收的利用 18 。 此外，HIF-PHI 还可加强肠道屏障功能，减少炎症 19 。 炎症相关的肾性贫血治疗的进展 炎症性贫血的治疗药物主要包括 ESA、铁剂、铁调素-铁转运蛋白靶向药物、HIF-PHI 等。其中，罗沙司他作为全球首个 HIF-PHI，现已在中国首先上市。罗沙司他中国 III 临床研究显示，合并炎症状态（CRP 升高）和 CRP 正常的患者接受罗沙司他治疗后平均血红蛋白水平并无显著差异，而在接受 ESA 治疗的患者中，合并炎症状态患者的平均血红蛋白水平明显低于 CRP 正常患者。表明，罗沙司他的疗效不受炎症影响，而 EPO 的疗效却明显受到炎症的影响 20 。Vadadoatat 是目前在研的另一种 HIF-PHI。Ⅱ期临床研究表明，与安慰剂比较，Vadadoatat 可显著改善患者的血红蛋白水平 21 。 此外，基于铁调素途径在炎症性贫血中的核心作用，多种针对炎症、铁调素和铁转运蛋白的靶向治疗药物正在研发中，包括 IL-6 抑制剂、STAT3 抑制剂、铁蛋白肽的中和剂、铁转运蛋白的激动剂或稳定剂等。 CKD 患者本身呈微炎症状态，炎症可通过多重机制加剧 CKD 贫血，同时，炎症也是 ESA 低反应的独立危险因素。HIF-PHI 通过多种途径应对炎症所致 CKD 贫血，是一类值得期待的药物。希望更多的新药尽早上市，使肾性贫血患者从中更多获益。
参考文献： 1. Zhang L et al. Prevalence of chronic kidney disease in China: a cross-sectional survey. Lancet. 2012 Mar 3;379(9818):815-22. 2. Li Y, et al. Prevalence, awareness, and treatment of anemia in Chinese patients with nondialysis chronic kidney disease: First multicenter, cross-sectional study.Medicine (Baltimore) 2016.;95(24): e3872. 3. Madu AJ, Ughasoro MD. Anaemia of Chronic Disease: An In-Depth Review. Med Princ Pract. 2017;26(1):1-9. 4. Zarychanski R, Houston DS. Anemia of chronic disease: a harmful disorder or an adaptive, beneficial response? CMAJ. 2008 Aug 12;179(4):333-7. 6. Silverstein DM. Inflammation in chronic kidney disease: role in the progression of renal and cardiovascular disease. Pediatr Nephrol. 2009 Aug;24(8):1445-52. 7. 胡美玲等，维持性血液透析患者微炎症状态的研究进展。医学综述，2019,25（1）:87-92 8. Akchurin OM, Kaskel F. Update on inflammation in chronic kidney disease. Blood Purif. 2015;39(1-3):84-92. 9. Eustace JA et al. Prevalence of acidosis and inflammation and their association with low serum albumin in chronic kidney disease. Kidney Int. 2004 Mar;65(3):1031-40. 10. Gupta J et al. Association between albuminuria, kidney function, and inflammatory biomarker profile in CKD in CRIC. Clin J Am Soc Nephrol. 2012 Dec;7(12):1938-46. 11. Kimachi M et al. Minor Elevation in C-Reactive Protein Levels Predicts Incidence of Erythropoiesis-Stimulating Agent Hyporesponsiveness among Hemodialysis Patients. Nephron. 2015;131(2):123-30. 12. Bradbury BD et al. Impact of elevated C-reactive protein levels on erythropoiesis- stimulating agent (ESA) dose and responsiveness in hemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant. 2009 Mar;24(3):919-25. 13. 王宇静等，维持性血液透析患者缺铁状态与微炎症的相关性研究。中华医院感染学杂志 2016；26（2）:372-4 14. Forristal CE et al. HIF-1α is required for hematopoietic stem cell mobilization and 4-prolyl hydroxylase inhibitors enhance mobilization by stabilizing HIF-1α. Leukemia. 2015 Jun;29(6):1366-78. 15. De Maria R et al. Apoptotic role of Fas/Fas ligand system in the regulation of erythropoiesis. Blood. 1999 Feb 1;93(3):796-803. 16. Schley G et al. Mononuclear phagocytes orchestrate prolyl hydroxylase inhibition-mediated renoprotection in chronic tubulointerstitial nephritis. Kidney Int. 2019 Aug;96(2):378-396. 17. Locatelli F et al. Targeting Hypoxia-Inducible Factors for the Treatment of Anemia in Chronic Kidney Disease Patients. Am J Nephrol. 2017;45(3):187-199. 18. Muchnik E, Kaplan J. HIF prolyl hydroxylase inhibitors for anemia. Expert Opin Investig Drugs. 2011 May;20(5):645-56. 20. Chen N, et al. Roxadustat Treatment for Anemia in Patients Undergoing Long-Term Dialysis. N Engl J Med. 2019 Sep 12;381(11):1011-1022. 21. Pergola PE et al. Vadadustat, a novel oral HIF stabilizer, provides effective anemia treatment in nondialysis-dependent chronic kidney disease. Kidney Int. 2016 Nov;90(5):1115-1122. 以上内容由阿斯利康整理提供，仅供医疗卫生专业人士参考。 CN-54862 |
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