【原】CAR-T疗法闪亮登场后，CD19靶点未来路在何方？

 专栏作者/多肉君

 生物医药产业深度思考者。

6月23日，复星凯特的CD19 CAR-T细胞产品阿基仑赛注射液（FKC876，Yescarta）正式获批，成为国内首款获批上市的CAR-T细胞治疗产品。但市场似乎对于阿基仑赛注射液的上市并不感冒，当日复星医药的股价并因CAR-T产品的上市而收获大涨。究其原因，一方面在于CAR-T疗法价格过于昂贵，且CRS、NT风险较高，另一方面，针对CD19 CAR-T产品的研发较为拥挤，且上市的CD19 CAR-T产品商业化之路并不顺利。

除了CAR-T细胞疗法，CD19靶点还有哪些布局？此外，未来，针对CD19靶点的研发策略如何？本文将针对这些问题一一展开探讨。

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CD19 CAR-T

目前，全球共5款CAR-T细胞疗法获批上市，其中四款均为CD19 CAR-T细胞疗法，分别为Kymriah、Yescarta、Tecartus和Breyanzi。从临床数据的角度，四款CD19 CAR-T细胞疗法疗效均十分优异，普遍超过70%的ORR数据给予血液肿瘤晚期患者新的治疗希望。

但是，CD19 CAR-T的劣势也十分明显，主要表现为安全性不足、价格过高、自体CAR-T制备时间较长。

第一， 四款上市CAR-T产品的细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性（NT）风险不容小觑，而鼠源scFv的运用更是提升了药物的免疫原性，增加了药物的风险。其中Kymriah治疗ALL的3级及以上CRS发生率高达47%，NT风险达21%，面对如此夸张的治疗毒性，尽管疗效显著却也令人心存恐惧。

第二， CAR-T产品价格高昂，成本回收遥遥无期。CAR-T产品是目前价格最昂贵的药物之一，Kymriah定价高达47.5万美元，Yescarta定价达37.3万美元，高昂的价格大大削弱了药物的可及性。这也导致CAR-T产品商业化之路并不顺利。2020年，Kymriah全球销售额达4.74亿美元，同比增长68%；2020年Yescarta全球销售额达5.63亿美元，同比增长23%。尽管增速明显，但与近百亿美元的研发投入相比，研发成本回收之日仍遥遥无期。

第三， 四款CAR-T细胞产品均为自体CAR-T产品，制备周期较长。目前，CAR-T细胞产品平均制备时间为2—6周，过长的制备周期令部分患者在等待中遗憾离世。

表：已上市的四款CD19 CAR-T药物一览

在全球CD19 CAR-T产品相继上市的背景下，国内也掀起了针对CD19 CAR-T的研发浪潮，药明巨诺、亘喜生物等制药企业纷纷布局这一靶点。但是，过多玩家的涌入导致这一赛道十分拥挤。

据统计，国内以CD19为靶点的CAR-T临床试验占比超过40%，研发同质化现象日益明显。未来，这一赛道是否会如同PD-1一样，通过医保、价格战以争夺市场，值得持续关注。

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CD19 双抗

博纳吐单抗（Blincyto）是安进研发的一款靶向CD19和 CD3的双抗药物，一端可与B细胞表面表达的CD19结合，另一端可与T细胞表面表达的CD3结合，进而介导T细胞对肿瘤细胞的溶解。博纳吐单抗在美国已先后获批r/r B-ALL和MRD B-ALL适应症。博纳吐单抗在国内的权益归属百济神州，2020年12月，NMPA附条件批准Blincyto用于治疗r/r B-ALL。

博纳吐单抗的获批主要基于TOWER试验。试验结果表明，Blincyto相比化疗显著改善r/r B-ALL成年患者的OS（7.7个月VS 4个月），12周完全缓解率为34%VS 16%，持续缓解时间（DOR）为7.3个月VS4.6个月。尽管无头对头试验，但是不难发现，博纳吐单抗的疗效数据无法与CD19 CAR-T疗法媲美，这导致在CAR-T疗法上市后，博纳吐单抗的销售额迅速被CAR-T产品超越，且差距正不断扩大。

 Blincyto、Kymriah、Yescarta销售额（百万美元）

当然，与CAR-T疗法相比，Blincyto安全性更胜一筹，CRS和NT的风险均低于CAR-T疗法。但是，Blincyto使用的BiTE分子由于无Fc区域，半衰期较短，仅为2小时，频繁的给药降低了患者的依从性，预计未来安进会推出CD3×CD19 HLE BiTE分子，以延长给药周期。

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CD19 ADC

Loncastuximab Tesirine是一款CD19 ADC药物，2021年4月获FDA批准上市，适应症为复发性或难治性大B细胞淋巴瘤成人患者。Loncastuximab Tesirine由人源化抗人CD19单克隆抗体通过Linker与吡咯并苯并二氮杂卓（PBD）二聚体细胞毒素偶联而成。一旦与表达CD19的细胞结合，Lonca就会被细胞内化，随后释放出细胞毒素，该毒素能不可逆地与DNA结合，从而产生阻止DNA链分离的强力链间交联，从而破坏复制等必要的DNA代谢过程，最终导致细胞死亡。

Loncastuximab Tesirine的获批基于LOTIS 2试验，试验结果表明，Loncastuximab Tesirine3线及以上治疗DLBCL的ORR达48.3%，CR达24.8%。不良事件方面，由于不涉及T细胞激活，无CRS和NT毒性，主要的毒性为血液毒性。

目前，Loncastuximab Tesirine获批的是三线DLBCL适应症，但企业并不满足于此，正联用利妥昔单抗或依鲁替尼以争取更前线的适应症。此外，在国内，领路药业向ADC therapeutics引进了Loncastuximab Tesirine，目前处于临床Ⅰ期。

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CD19未来的研发思路

随着CD19双抗、ADC和CAR-T药物的相继获批，CD19领域的研发趋于白热化。目前，从疗效的角度，CAR-T优于双抗和ADC，从不良事件的角度，ADC优于双抗和CAR-T，因此，并不能简单地判断孰优孰劣。从药物未来的研发动向上，异体CAR-T和双靶点CAR-T有望给这一赛道带来新的变数。

第一，异体CD19 CAR-T疗法闪亮登场。亘喜生物的GC007g是一款异体CAR-T产品，对于自体T细胞质量糟糕、自体CAR-T疗法耐药的患者具有潜在优势，而且可以规避自体CAR-T细胞产品制备周期过长的弊端。GC007g使用了Beacon Tag，可更好地监控患者体内CAR-T数量，控制CAR-T细胞毒性。目前，Ⅰ期临床数据表明，GC007g整体ORR达84.6%，MRD-CR达76.9%，数据相当优异，尤其是MRD-CR高达76.9%的临床疗效使之有望冲击BIC。但GC007g存在GvHD（移植物抗宿主病）风险，GvHD发生率达14.3%，这点是异体CAR-T疗法的关键瓶颈。

第二，双靶点CAR-T药物有望进一步提升疗效。与CD19类似，CD22特异性表达于多种B细胞表面，是B-HNL潜在的良好治疗靶点。采用CD19和CD22复合靶向CAR-T疗法，理论上可降低治疗单个靶点的丢失导致肿瘤治疗逃逸的风险，进一步降低疾病复发。目前，驯鹿医疗、传奇生物和恒润达生均布局了CD19×CD22 CAR-T细胞疗法，相关产品均处于临床Ⅰ期。

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