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重度抑郁症(Major depressive disorder, MDD)和物质使用障碍(substance use disorders, SUDs)是流行的、致残的和具有挑战性的疾病，需要新的治疗方案，特别是在共病病例中。对大脑功能结构的神经影像学研究表明，MDD和SUDs存在共同的神经基础。大脑固有活动组织成一系列功能网络，其中有两个与精神病学特别相关。突显网络(salience network, SN)对认知控制和反应抑制至关重要，其功能缺陷涉及多种精神疾病，包括MDD和SUDs。腹内侧网络(ventromedial network, VMN)与经典的奖赏回路相对应，在SUDs/MDD中可以看到药物线索/负刺激导致的病理VMN活动。无创脑刺激(Noninvasive brain stimulation, NIBS)技术，包括rTMS和tDCS，已被用于通过背侧前扣带皮层、背外侧前额叶皮层和前岛叶的核心SN节点增强皮质-纹状体-丘脑活动。通过增强认知控制，MDD和SUD症状随之改善，包括共病病例。在临床前研究中，VMN（腹内侧网络）的抑制也有可能抑制SUDs和MDD的病理诱因。随着技术的发展，NIBS对传统治疗无效的MDD和SUD的疗效可能会进一步提高。本文发表在Annals of the New York Academy of Sciences杂志。(可添加微信号siyingyxf或18983979082获取原文及补充材料，另思影提供免费文献下载服务，如需要也可添加此微信号入群，原文也会在群里发布)。 思影科技曾做过多期关于脑刺激相关的文章解读，欢迎结合阅读，提高理解（直接点击即可浏览）： TDCS刺激强度对健康受试者工作记忆的影响 交叉频率耦合在认知控制不同成分中的因果作用 TMS-EEG的临床应用及展望 经颅磁刺激与行为 经颅电刺激对生理和病理衰老过程中情景记忆的影响 The Neuroscientist：整合TMS、EEG和MRI——研究大脑连接性 皮质成对关联刺激决策反应抑制：皮质-皮质间和皮质-皮质下网络
我们是如何感知行动的影响的？—关于中介感的任务态fMRI研究
使用刺激设备在神经回路调控层面对精神疾病进行治疗 AJP：基于环路神经调节的症状特异性治疗靶点 CURRENT BIOLOGY: θ和α振荡在工作记忆控制中作用的因果证据 BRAIN：TMS-EEG研究：大脑反应为卒中后的运动恢复提供个体化数据 皮质运动兴奋性不受中央区mu节律相位的调节 TMS–EEG联合分析在人类大脑皮层连接组探索中的贡献 人类连接体的个体化扰动揭示了与认知相关的可复现的网络动态生物标记物
重复经颅磁刺激产生抗抑郁效果的基础：全脑功能连接与与局部兴奋度变化
实时EEG触发的TMS对抑郁症患者左背外侧前额叶皮层进行脑振荡同步刺激 经颅直流电刺激对双相情感障碍患者奖赏回路的影响
运动皮层同步对先兆亨廷顿病患者运动功能节律性 Nature子刊：卒中的可塑性调控:一种新的神经功能恢复模型 对PTSD和MDD共病患者的TMS临床治疗反应的脑网络机制的探索 创伤后应激障碍（PTSD）的功能连接神经生物标记 MDD患者rTMS治疗与亚属扣带回（SGC）亢进的关系
精神分裂症在感觉运动控制，皮层兴奋性中缺损的注意调控
AJP:经颅磁结合脑网络研究：精神分裂症的小脑-前额叶网络连接 经颅交流电刺激（tACS）有助于老年人工作记忆的恢复 深部经颅磁刺激促进肥胖症患者减肥 Biological Psychiatry: 经颅磁刺激前额皮层增强人类恐惧记忆的消退 JAMA Psychiatry：经颅直流电刺激背外侧前额叶减少特质焦虑个对威胁刺激的反应
tACS结合EEG研究:创造力的神经机制
AJP:使用ASL灌注导向的经颅磁刺激治疗强迫症 NEJM:Waving Hello to Noninvasive Deep-Brain Stimulation Biological Psychiatry: 利用脑成像改善经颅磁刺激治 θ短阵快速脉冲刺激治疗青年抑郁症的神经机制 经颅交流电刺激(tACS)：使大脑节律同步以提高认知能力 重度抑郁症(Major depressive disorder, MDD)和物质使用障碍(substance use disorders, SUDs)是一种具有挑战性的疾病，对患者和医疗保健系统产生重大负担。精神疾病和SUDs是全球领先的伤残存活年(years lived with a disability, YLD)的原因，MDD是导致YLD的第二大精神原因。在过去20年里，MDD和SUDs的社会负担也显著增加，表明发展护理和有效治疗方案的重要性。对于MDD，常规治疗主要以药物治疗和心理治疗为主。对现实世界有效性的研究表明，大约三分之一的患者在抗抑郁药物的初始试验中病情会好转，而另外三分之一的患者在1-3次额外药物试验后病情会好转。剩下的三分之一的患者被标记为难治性抑郁症(treatment-resistant depression, TRD)，在进一步的试验中缓解的可能性很低(10-15%)。TRD影响约2%的普通人群。为了应对TRD治疗的挑战，联合治疗(抗抑郁药+抗精神病药，或抗抑郁药+抗惊厥药)和电休克治疗(electroconvulsive therapy, ECT)已经取得了良好的临床效果。然而，即使对于TRD，这些强化干预也可达到约30%和50%之间的不同缓解率，ECT术后2年复发率为50%。与MDD一样，SUD患者的常规治疗主要是药物治疗和心理治疗。在美国，终身吸毒率为酒精92%，烟草74%，大麻42%，可卡因16%。终身酒精依赖率为13%，非法物质高达3%。物质依赖最常见的心理治疗方法是认知行为疗法。一项对34个随机对照试验的荟萃分析显示，认知行为疗法治疗SUDs的平均效应大小为中等(d = 0.45)，其中大麻、可卡因和阿片类药物治疗效果最高。一种被称为应急管理的行为疗法似乎对多种类型的SUD患者是一个特别有效的工具。然而，应急管理要求个体能够调节/控制自己的药物摄入，以获得替代的非药物强化物。这对许多患者来说可能是困难的，因为反应抑制和其所需的神经回路的中断是成瘾的标志。从药物治疗的角度来看，治疗方法因被滥用的物质而异。药物疗法可以使用危害较小的替代物替代被滥用的物质来补充行为疗法，从而减少与药物相关的社会和个人危害。然而，对包括可卡因在内的几类药物的依赖没有得到批准的药物治疗，而且门诊治疗后的前6个月复发率往往高于75%。一些证据还表明，与奖赏学习相关的神经递质系统相互作用的药物治疗可能增强冲动控制。高治疗耐药性和复发率是MDD或SUDs的共同挑战。然而，MDD和SUD的有效治疗反应经常被这两种疾病的共病进一步阻碍。在MDD患者中，大约有25 - 40%的患者同时患有SUD。相反，MDD是一种常见的精神疾病，与所有类型的SUDs有很高的共病率。这些患者与12步程序、单一药物试验、认知行为治疗的单独诊断的患者相比，他们的应答率较差。同样地，有尼古丁依赖的MDD患者也增加了戒烟的难度，抗抑郁药对戒烟的影响很小，这些患者更有可能在戒烟后抑郁发作。因此，治疗策略应理想地适应这些疾病的常见共病。MDD和SUDs的传统治疗策略是分别和依次进行的。这种方法隐含地假设，如果解决了主要症状，次要症状可以自行解决。然而，MDD和SUDs的传统方法有限的成功率提出了几个基本问题。将其中一种疾病——MDD或SUDs——确定为主要疾病是否有帮助？MDD和SUDs的基础病理生理学是否支持对共病病例采取单独的治疗策略？最后，SUDs和MDD的神经生物学是否可以提出新的治疗策略来解决共病问题，同时改善这两种疾病的缓解率和复发率？为了回答这些问题，我们可以人类大脑功能神经成像文献中所描述的最新进展。其中包括一个日益健全的大脑功能性神经解剖学模型和网络架构，大量关于人类SUDs和MDD的病理生理学的神经成像文献，最后，一套自动化的定量荟萃分析软件使这些庞大的文献更加易于处理。这些工具使我们能够通过结合数千名患者和健康个体的扫描，从而检测出一致的、统计上可靠的模式。当然，SUDs和MDD的功能神经解剖学方面进展的临床应用是有限的，除非它们能够转化为解剖学上的特异性治疗干预。虽然常规治疗难以针对特定的脑回路，但无创脑刺激(noninvasive brain stimulation, NIBS)是一种新兴的治疗方式，具有神经解剖学上的特异性作用。两种特殊的NIBS技术正在迅速从研究转化为临床实践：重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS)和经颅直流电刺激(transcranial direct current stimulation, tDCS)。重复性TMS已经在多个司法管辖区获得了MDD的监管批准并正在临床试验中探索SUDs的应用。颅内DCS在转化进展方面比rTMS落后几年，但同样在MDD和SUDs的研究也取得了令人鼓舞的结果。与药物或治疗不同，NIBS的成功关键取决于目标回路的选择和应用于该回路的刺激类型(抑制性或兴奋性)。本文目的有四个：首先，它将总结我们在理解大脑功能结构方面的关键进展。其次，它将回顾这种新兴的脑功能模型是如何与SUDs和MDD背后的病理生理学相关的。第三，它将回顾NIBS对SUDs和MDD的治疗，特别是在常规治疗失败的情况下。最后，本文将回顾一些在SUDs和MDD中应用NIBS的未来研究领域。在过去的20年里，神经成像文献的一个重要进展是证明了大脑区域将他们的活动组织成相干功能网络。在功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging, fMRI)上，这些网络表现为脑区域之间血氧水平依赖(blood oxygenation level–dependent, BOLD)信号的低频波动的相关性。许多网络最初是通过数据驱动的方法来分析静态大脑活动的，被称为静态网络。然而，这些网络也可靠地出现在任务期间的持续的大脑活动中，并且对基于任务激活的荟萃分析也揭示了类似于静息态的功能网络。功能网络的确切数量和每个网络的功能作用仍在研究中。已经在7到20个不同的功能网络之间确定了一个新的共识。最近一项对1000名健康个体的静息状态fMRI分析发现了稳定的7网状分割；这些神经网络被进一步细分为稳定的17网络(图1)。这些皮层神经网络在纹状体和小脑中也有相应的网络，因此暗示它们可能代表完整的全脑功能回路。
(A) 大脑在休息或执行任务时固有的持续活动可以分解成大脑区域的集合或网络，这些区域随着时间的推移显示出相关的激活和去激活模式。(B) Yeo等人确定的17个静息态网络包括低级视觉和躯体感觉皮层区域，涉及运动前和感觉联想区域的高级网络，以及涉及注意力、认知和执行控制的更大的额顶叶网络。【默认模式网络(default-mode network, DMN)是这些功能网络中最著名和研究最多的。DMN包含了各种各样的自省功能，包括走神、回忆和展望、沉思和自我反思。其他网络的作用与DMN相反，在行为调节的任务表现和外部聚焦的认知过程中被激活。这些网络包括额顶神经网络(frontoparietal networks, FPNs)和相关区域，如背侧注意网络(dorsal attention networks, DAN)和腹侧注意网络(ventral attention networks, VAN)。其他网络包括低级的感觉和运动皮质网络，以及腹内侧边缘网络，包括颞极和眶额皮层(orbitofrontal cortex, OFC)。】 功能网络已经在MDD和SUDs中得到了广泛的研究，特别是DMN。然而，有两个功能网络在SUDs和MDD中特别有趣，有必要简要描述一下这些网络。第一个感兴趣的网络是前扣带回网络(anterior cinguloinsular network, aCIN)，或突显网络(salience network, SN)。图2显示了基于SN神经影像学研究的定量荟萃分析的SN。在任务启动和转换期间，SN在显著的感觉事件中激活，从内省过渡到任务执行。最近的研究强调了SN作为一种跨精神疾病类别的常见神经基质的核心重要性。作者对包括MDD和SUDs在内的六种精神疾病类型的结构异常进行了荟萃分析，发现所有这些疾病都显示前扣带皮层(dorsal anterior cingulate cortex, dACC)和前岛叶的灰质体积减少。进一步的分析表明，无论是在休息时还是在任务执行时，这些区域在健康对照组中属于一个共同的功能网络。这个网络几乎与SN完全一致。因此，在前面讨论的7-17个神经网络中，SN在MDD、SUDs和其他精神病理生理学中的作用值得特别注意。
第二个感兴趣的网络是腹内侧网络(ventromedial network, VMN)，包括伏隔核(nucleus accumbens, NAcc)，内侧OFC (medial OFC, mOFC)和腹内侧前额叶皮层(ventromedial prefrontal cortex, VMPFC) (图3，使用Neurosynth创建)。这个回路是最著名的奖赏通路，它还包括丘脑内侧背侧和中脑多巴胺能结构的组成部分。VMN（腹内侧网络）不仅在奖赏状态下激活，而且在包括损失在内的其他激励价值的刺激下也激活。VMN在SUDs中的作用已经被大量研究，特别是用于介导药物线索的异常激励显著性，这被认为是驱动渴望和复发。VMN功能障碍在MDD中与快感缺乏有关，而在负性刺激下，它的激活是相反的，这表明负性线索在MDD中具有异常的刺激显著性，类似于在SUDs中的药物线索。
图3 腹内侧网络(ventromedial network, VMN)2.3 SN（突显网络）和VMN（腹内侧网络）的相反功能SN对内省DMN和外部聚焦FPNs之间的大脑活动“切换”至关重要。在与任务表现相关的错误和任务启动期间，它也是激活的。SN图的功能相当好地映射到认知控制的研究领域标准(Research Domain Criteria, RDoC)结构：具体地说，是反应抑制/反应选择的子领域。一项使用Neurosynth的定量fMRI荟萃分析揭示了一个与SN密切匹配的网络(图2)。在使用Neurosynth的类似荟萃分析中，该功能与VMN在调节奖赏、激励显著性和价值分配方面的功能相反(图3)。这两种回路在行为调节中起着截然相反的作用：VMN作为一种“驱动网络”，介导渴求和冲动；SN作为一种“看门网络”，介导反应选择和抑制。如果这些网络的作用确实是对立的，我们就可以在另一个不激活时预测其中一个的激活，反之亦然。事实上，情况恰恰如此。对于前面讨论的许多功能网络，也存在相应的负相关区域的映射：反网络。定性荟萃分析显示，VMN（腹内侧网络）的反网络由SN和相应的纹状丘脑团组成。相反，SN的反网络是VMN，这在功能连通数据中很明显(图4)。因此，SN和VMN可能发挥相反作用，互为反网络，即使在静息态下也存在相反的活动模式。这种功能结构可能解释了高度显著的刺激降低抑制控制的趋势，或者相反，解释了对认知有要求的活动减弱冲动、渴望或情绪的趋势。
将大脑建模为一个网络可以让我们绘制大脑区域之间的信息流动。利用图论(一套允许对网络结构进行形式分析的数学技术)来研究大脑的方法，将单个大脑区域视为“节点”，将相关区域/节点之间的功能连接称为“边”。这种分析确定了由节点组成的小团体式“社区（communities）”和“枢纽（hubs）”，这些hubs在一个更大的网络中将不同的communities连接在一起。这意味着图论方法可以表征网络和节点之间的结构和功能相互作用。令人欣慰的是，从大脑图论分析中提取了10-12个communities，这些communities对应于相同的数据驱动功能网络，并显示出这些communities是如何相互连接的(图5A)。一般来说，感觉和运动网络位于大脑的功能边缘，是孤立的功能单元，在它们的网络之外几乎没有连接。考虑到它们的作用是作为处理基本感觉输入和运动输出的通路，这是有意义的。
那么其他著名的网络呢，比如DMN本身？直观的期望是DMN应该位于中央，在一个十字路口的位置将其他网络连接在一起。相反，DMN看起来像一个外围的、紧密连接的模块，很像视觉皮层，但是从VMN（腹内侧网络）而不是视网膜获得反馈。DMN的位置不是一个整合的控制器，而是另一个专门的“智囊团（think tank）”，将VMN的激励功能与FPNs的高级执行和认知功能连接起来，但与大多数其他网络没有密切联系(图5B)。另一个功能网络是否处于十字路口的位置？最近一项研究使用图论方法识别了许多网络之间关键hubs位置的节点。这些节点不在DMN中，而在SN本身。仔细观察全脑图显示，SN在DMN和FPN的审议功能和躯体运动皮质的行为输出之间处于一个看门人的位置(图5B)。这一整体功能架构为理解VMN、DMN、FPN、SN和运动皮质在行为控制中的作用提供了一个框架(图5C)。信息流的轨迹起源于中脑多巴胺能区域的基本驱动力，这些驱动力通过VMN被阐述成特定的激励或敦促，通过DMN被进一步阐述成目标，并映射到相关场景。然后FPN将这些目标和场景发展成完善的策略，这些策略又被分解成认知和行为，这些认知和行为可以通过“看门人”SN来抑制或选择。如果被选择，反应最终会映射到躯体运动皮层的动作控制系统来启动显性行为。这种通过大脑的冲动-行动轨迹为MDD或SUDs的病理出现提供了早期和晚期点。VMN-DMN交互的早期病理将把重点从核心生存需求上移开，将不适当的高激励显著性分配给药物线索(在SUDs的情况下)或消极情绪线索(在MDD的情况下)。邻近SN的晚期病理会干扰反应选择和抑制控制，产生一种慢性情绪倾向、侵入性思维和冲动行为的模式。这些更基本的功能失调可能会贯穿MDD和SUDs的诊断实体，也可能揭示MDD和SUD共病来自于更基本的网络结构破坏。重要的是，MDD和SUDs之间的神经重叠可能是一种机会，而不是障碍，可以使用NIBS靶向SN和VMN的潜在回路，同时干预这两种疾病。如果您对脑网络及脑影像数据处理感兴趣，欢迎浏览思影科技课程及服务，可浏览以下链接（可添加微信号siyingyxf或18983979082获取原文，另思影提供免费文献下载服务，如需要也可添加此微信号入群)：第二十二届磁共振脑网络数据处理班（7.16-21) 第九届磁共振ASL数据处理班（南京，8.5-8） 第十届任务态功能磁共振数据处理班（上海，8.12-17) 第二十一届脑网络数据处理班(上海，8.20-25) 第四十六届磁共振脑影像基础班（上海，9.1-6) 第十五届磁共振脑影像结构班（上海，9.7-12） 北京：
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第四十五届磁共振脑影像基础班（重庆，8.26-31) 数据处理业务介绍： 由于每种物质都有独特的药理学特征，成瘾涉及多个时间阶段，包括定期控制使用、定期不控制/习惯性使用，戒断和复发，因此，简明地总结所有SUDs涉及的神经回路是具有挑战性的。然而，似乎有一些常见的神经生物学途径在滥用物质中起作用，包括VMN（腹内侧网络）及其反网络SN的功能障碍。尽管SUDs患者可以依赖多种具有不同初始药理作用的药物，但几乎所有滥用药物都有一个共同的最终通路，即调节腹侧纹状体-腹侧被盖区(ventral tegmental area, VTA)通路中的奖赏回路。例如，可卡因通过增加多巴胺传递来直接调节这一通路，而尼古丁也通过尼古丁受体对VTA有直接作用。然而，鸦片和酒精通过γ-氨基丁酸能去抑制作用间接调节腹侧纹状体和VTA。虽然大多数关于成瘾的基础科学研究都集中在这一皮层下奖赏通路上，但最近的研究表明，许多皮层和皮层下区域与这一中边缘多巴胺通路相互作用，特别是VMN及其反网络SN，如下所述。首先，在SUDs中SN是不活跃的。具体来说，在SUD患者中，dACC和岛叶在各种执行任务中表现出低活性，包括Stroop任务、反应抑制和情绪调节。在SUDs中，dACC还显示了静息态和图论测量上的异常连通性。在dACC中异常网络激活可能与物质特异性线索的异常突出有关。SUD患者表现出dACC和岛叶的结构和功能完整性降低。尽管脑岛的作用仍有争议，但据报道，脑岛病变与改善禁欲有关，可能是因为疾病相关线索不那么明显。在节制后，dACC激活增加，自我控制行为改善，提示SUD中精神病理的因果关系。SN的反网络，VMN，参与了SUDs的边缘觉醒。功能MRI研究表明，线索反应性和渴望与VMN，特别是腹侧纹状体、vmPFC和OFC的活动升高有关。在奖励评估、风险决策、个人相关性、腹侧纹状体相关的目标驱动过程中，也可以看到OFC的超激活。吸烟者和可卡因使用者分别用伐伦克林/布丙基酮和哌醋甲酯治疗后，这种异常的VMN活动恢复正常。与MDD一样，与健康对照组相比，SUD患者也表现出自然奖励下VMN的低活性。在SUDs中VMN和SN之间的连接也受损，SUD患者表现出皮质纹状体VMN和SN静息态功能连接减少。此外，这些回路之间的ACC皮质-皮质和皮质-纹状体连接的改变与SUD的严重程度、高危行为和SUDs相关的遗传多态性有关。与SUDs一样，过去十年各种基于网络的疾病描述中，MDD与SN低活性和VMN高活性的模式有关。MDD中腹侧前额叶激活预测背侧去激活，这与SN和VMN活动的相反框架相一致。通过VMN的病理显著信号抑制SN控制机制，可能会产生一种自我延续的失衡，导致MDD的持续低情绪，而不是正常悲伤的短暂低情绪。MDD患者对初级奖励表现出类似的刺激显著性干扰，反而对疾病特异性刺激变得适应。例如，头侧ACC和腹侧纹状体在奖赏反馈时激活减退，在自我参照负性加工过程中表现为超激活。MDD患者也表现出愉快景色和味道下腹侧纹状体和VMPFC/OFC失活的缺失，但在观看令人厌恶的图像时，尾状核的激活增强。在MDD中，在沉思和消极的自我聚焦过程中也发现了亚属扣带回和OFC的反应改变。与SUDs一样，MDD患者在休息时SN区域的激活减少。在许多认知控制任务中（包括Stroop和n-back任务），MDD患者表现出任务相关的dACC过度激活，反映了这一缺陷。MDD在积极情绪处理过程中，DMPFC也被不适当地激活，治疗成功后恢复正常。此外，前岛叶和DMPFC在负性情绪时异常活跃。治疗后的激活增加也导致MDD静息态扣带回活动的改善。在结构成像上，TRD患者倾向于显示相对于治疗的SN区域的体积改变和认知缺陷。如前所述，MDD和SUDs的基于体素的形态学研究揭示了一种共同的灰质减少的神经基质，影响了dACC和前岛叶——两者都是SN的关键节点。对这种神经重叠的一种解释是，SUDs和MDD都缺乏对冲动、认知、情绪和行为的自我调节——或者用RDoC的术语来说，反应抑制/选择。fMRI显示，SUDs和MDD还有一个共同的特征，即VMN（腹内侧网络）的不适当激活。在SUDs中，VMN的奖赏回路对药物线索做出反应而激活，尽管它们缺乏主要的生存价值。在MDD中，VMN是在消极情绪刺激下激活的，而不是积极情绪刺激。一种解释是，对于MDD，负面情绪刺激获得异常的激励显著性，就像在SUDs中的药物线索一样。如果是这样的话，SUD和MDD患者也有一个共同的潜在病理：扭曲的激励显著性。SUDs和MDD共享的神经基质可能有助于解释MDD/SUD共病的高发病率。从治疗的角度来看，SUDs和MDD之间共享的神经回路也可能提供一个机会，使用NIBS干预同时处理这两种疾病。从这个角度来看，NIBS治疗不应该被视为抗抑郁或抗物质使用。相反，他们应该考虑提供两种更细微的治疗方法，跨越诊断类别：通过靶向SN节点来加强认知控制，或通过抑制VMN来缓解物质/负面线索的扭曲激励显著性。对这一框架的一个预测是，任何靶向SN节点(即DLPFC、DMPFC或前岛叶)的兴奋性刺激的NIBS干预都应该通过fMRI的SN增强皮质-纹状体-丘脑连接，并通过增强反应选择/抑制能力，在MDD和SUDs中发挥治疗效果。另一个预测是，任何以VMN为靶点的NIBS干预(通过刺激额极或VMPFC)也应该通过降低fMRI的VMN皮质-纹状体-丘脑连接，并通过减少药物线索/负面情感刺激的激励显著性，在MDD和SUDs中发挥治疗效果。重复性TMS通过放置在头皮上的手持式感应线圈，将强大的、聚焦的磁场脉冲应用于大脑的靶区。通过在几分钟内施加一系列脉冲，rTMS可以增加或减少靶区活动。虽然rTMS的实验性应用通常是一天1-3次，但治疗性应用rTMS通常需要每天20-30次。重复性TMS似乎通过突触可塑性机制发挥作用：长时程增强和抑制，尽管遗传多态性(如脑源性神经营养因子)对这些功能的影响存在冲突。一般来说，效应方向取决于强度、持续时间和刺激方式。高频刺激(5-20Hz)通常被认为是兴奋性的，而低频刺激(1Hz)是抑制性的。最近的一些rTMS研究使用模拟theta 脑电(electroencephalography, EEG)节律的刺激模式，被认为对诱导可塑性特别有效。例如，脉冲刺激(theta-burst stimulation, TBS)分为间歇TBS (intermittent TBS, iTBS)和连续TBS (continuous TBS, cTBS)，前者通常具有兴奋性，后者通常具有抑制性。TBS有两大优点：一段刺激所需的时间相当短，而且它无论是在模型系统（如运动皮质），还是在临床应用中，都与传统刺激一样有效。目前所有形式的rTMS的一个缺点是效果的可变性：一定比例的个体在兴奋性刺激下表现出中性或抑制性刺激效应，相反，一些个体在抑制性刺激下表现出兴奋性效果。这种可变性既可以在单次治疗的模型系统（例如运动皮层）中观察到，也可以在多次治疗的rTMS应用中观察到。rTMS对神经精神疾病的治疗效果可能是通过SN和VMN节点引起皮质-纹状体-丘脑回路改变而产生的。rTMS的正电子发射断层扫描(Positron emission tomography, PET)研究揭示了rTMS后纹状体多巴胺受体占位的变化，这种变化定位于纹状体的特定区域，该区域服务于皮层靶区(DMPFC和DLPFC)。与此观察一致，多巴胺激动剂和拮抗剂可增强或阻断rTMS的作用。基线期静息态fMRI的皮质-纹状体-丘脑功能连接可以预测多种疾病的治疗结果，包括MDD、进食障碍、OCD、运动障碍。治疗前和治疗后的变化也可以追踪所有这些疾病的结果。因此，rTMS被认为通过增强或抑制SN和/或VMN的皮质-纹状体-丘脑回路的完整性来发挥治疗作用。经颅DCS对大脑施加较低能量的刺激，使用两个以上头皮电极的蒙太奇，每个电极的直径通常为3-7厘米。通过电极施加恒流刺激，强度仅为1–2mA。tDCS疗程通常持续5-30分钟，治疗疗程通常包括10-30天的每日刺激。经颅DCS寻求调节靶区的突触活动，而不是像rTMS那样直接引发动作电位。传统上认为阳极刺激可增加大脑区域的皮质兴奋性，而阴极刺激则被认为是抑制性的。然而，就像rTMS一样，一些个体表现出相反的效应模式，而且可变性仍然是个问题。较新的刺激模式包括经颅随机噪声刺激(transcranial random noise stimulation, tRNS)和经颅交流电刺激(transcranial alternating current stimulation, tACS)。后一种方法被认为是很有前途的，因为刺激可以调整到匹配特定的EEG频段，从而产生更有效或更具选择性的效果。在最近一个值得注意的例子中，研究人员能够通过在快速眼动(rapid eye movement, REM)睡眠中应用20-40 Hz的tACS，而不是2-12 Hz诱导健康受试者的清醒梦。tDCS/tACS的机制仍在研究中。然而，该技术似乎确实可以调节fMRI上静息态网络的活动，也可能调节皮质-纹状体功能连接。在这些方面，其机制可能与rTMS在某种程度上相似，而且出于治疗目的，这两种技术都被用于靶向相似疾病的相似脑区。然而，在生理水平上，这两种方法之间可能存在重要的机制差异，其细节需要进一步研究。颅内DCS可能能够刺激许多与rTMS相同的区域，尽管对深部结构的局灶性刺激再次变得更加困难。电场仿真表明，tDCS对神经活动的直接影响在电极正下方的浅表脑区最为显著，尽管可能有更深层的影响。临床前研究表明，tDCS可以调节运动皮层、DLPFC以及内侧壁深层结构（例如下肢运动皮层、补充运动区、DMPFC）的兴奋性。也有研究表明，tDCS可能能够在任务执行过程中调节刺激的奖赏值，这表明更深层的VMN节点(如VMPFC甚至中脑)的参与。因此，NIBS在MDD和SUDs中感兴趣的许多领域很可能都可以通过tDCS和rTMS研究。MDD是rTMS最初和研究最好的治疗指征。到目前为止，几十个大规模的随机对照试验已经证实了rTMS对MDD的疗效。在最近的大型研究中，应答率和缓解率大约分别是50-55%和30-35%；真实世界的有效性研究报告了类似的结果。需要26-28次疗程才能达到最大效果；早期试验结果较差的部分原因可能是5-10次疗程的长度不足。MDD中最广泛使用的rTMS治疗方案是左侧DLPFC的高频刺激。一些研究使用低频右侧DLPFC rTMS或两者都使用。荟萃分析没有发现这些方法之间结果的显著差异，没有一种刺激模式表现出明显优势。很少有NIBS研究在MDD中寻找靶向SN或VMN的非DLPFC节点。一个例外是最近在一项伪对照研究和几个开放标签病例系列中，rTMS靶向DMPFC，有很好的结果。然而，没有MDD的rTMS试验靶向前岛叶或VMPFC；这些在理论上仍然是很有希望的干预靶点。机制研究表明，DLPFC或DMPFC刺激可增强健康受试者和MDD患者的认知控制。健康受试者的DLPFC或DMPFC兴奋性rTMS可以通过延迟折扣任务增强冲动控制；同样，在DMPFC后面的补充前运动区的rTMS可以提高停止信号任务的执行。在神经方面，rTMS可以通过增强DLPFC和DMPFC额-纹状体-皮质回路的完整性来增强冲动控制，而在PET上，rTMS可以改变这些相同纹状体区域的多巴胺受体占位。在MDD中，fMRI上的皮质-纹状体-丘脑连通性可以预测治疗效果并与之相关。这些发现表明，rTMS可以通过增强SN节点的皮质-纹状体-丘脑回路的完整性来缓解MDD，从而增强对负性认知和情感的认知控制。关于MDD中tDCS的文献比较新。截至目前，已经完成了10项随机对照试验，最近的荟萃分析支持tDCS对MDD的疗效。在一项对比试验中，结果似乎与抗抑郁药物相当。同样，可能需要20-30次疗程才能获得最大疗效；在许多tDCS试验中使用的较短疗程（10次）和相对较小的样本量可能意味着低估了该技术的真正疗效。到目前为止，所有MDD的tDCS试验都以左侧DLPFC为靶点，在F3 EEG位点使用阳极兴奋性刺激；抑制性阴极通过F4 EEG位点应用在右侧DLPFC，或应用于邻近右侧眶上区的Fp2/F8附近。从机制上来说，位于左侧DLPFC的阳极tDCS增强了健康参与者在负性情绪干扰下的工作记忆任务中的认知控制。在一项更直接的研究中，阳极DLPFC tDCS消除了消极情绪干扰对MDD患者工作记忆任务的影响，表明其作用机制可能同样涉及增强的认知控制。SN的功能解剖表明，右侧DLPFC、DMPFC和前岛叶的兴奋性tDCS也可能达到类似的效果。额极tDCS对于MDD的快感缺失症状也很有意义，因为这个部位的阳极刺激使fMRI上的VMPFC和VTA参与，并提高了面部的感知吸引力。因此，这些区域是MDD中重要的候选靶点。4.4 NIBS作为SUD和SUD/MDD共病的治疗NIBS作为一种新的治疗性干预措施正引起越来越多的关注。到目前为止，已经发表了大约25篇关于rTMS作为一种减少渴望的工具的有效性的原始研究报告，以及至少6篇关于上瘾的rTMS的综述。在这些研究中，SUDs的类型、刺激目标和刺激模式各不相同。然而，就像在MDD中一样，到目前为止，大多数人都试图通过瞄准SN的节点来增强认知控制机制。另一种方法，即通过VMN（腹内侧网络）来减弱渴望和激励的显著性，也开始被探索。对于酒精成瘾，大多数研究都是靶向左侧或右侧DLPFC。在rTMS的假对照研究中，一些报告称低频右侧DLPFC刺激减少了对酒精的渴望，但其他报告中没有减少，高频左侧DLPFC刺激减少了对酒精提示的注意，但没有减少渴望。在开放标签的病例报告中，双侧高频rTMS降低了3名患者的酒精渴望，低频dACC rTMS同样降低了1名患者的难治性酒精渴望；然而，这个病人最终在rTMS后复发。对于DLPFC tDCS，在最初的研究中，左侧阳极/右侧阴极刺激降低了对酒精的渴望；然而，这种蒙太奇方法提高了复发率。将DLPFC tDCS的极性反转至左阴极/右阳极，在6个月后获得了较高的戒断率，尽管渴求程度没有差异。这些发现与一个模型一致，即SN刺激通过增强认知控制而不是减少欲望来产生治疗效果。对于兴奋剂(可卡因和甲基苯丙胺)而言，一项开放标签的研究报告称，在高频率下，左侧DLPFC的rTMS可以减少自发性渴求，而另一项研究发现，右侧DLPFC的低频rTMS有影响，但左侧高频没有影响。值得注意的是，在低频率下对左侧DLPFC的rTMS增加了线索诱发的渴望，左侧DLPFC的阴极tDCS增加了可卡因使用者的风险决策，再次表明刺激参数在决定认知控制是增强还是减弱方面可能是重要的。最近一项关于强效可卡因依赖中tDCS的研究相应地将刺激的极性逆转到左阴极/右阳极DLPFC tDCS，报告称五次真刺激但不是假刺激会减少对可卡因的渴望。对于尼古丁，在SN中有更广泛的靶点被研究，包括DLPFC和前岛叶。左侧DLPFC的rTMS，使用低频或高频刺激，在实验研究中减少了渴望。一项高频DLPFC rTMS的临床试验报告称，即使在渴求没有变化的情况下，吸烟数量也有所减少。最近一项靶向前岛叶和DLPFC的试验，在115例大样本患者中采用头盔状的深rTMS线圈。13次高频（而不是低频或假刺激）rTMS降低了香烟消费量并增加了戒断率，当患者在刺激期间暴露在吸烟线索下时效果更强。然而，尽管渴求减少了，但对渴求并没有显著的影响，这再次表明一种增强认知控制而不是减少渴求本身的机制。关于尼古丁依赖的tDCS，一项初步研究发现，一次真刺激（而不是假刺激）的双侧DLPFC tDCS减少了对香烟的渴望。另一项初步研究发现，使用左阳极/右阴极的DLPFC刺激后，吸烟的数量显著减少，这种方法已被证明对酒精和可卡因的使用有用。最近的一项研究使用了相同类型的5天tDCS真刺激治疗。此外，真刺激组表现出了增强认知控制的迹象，表现为在最后通牒游戏的决策任务中更倾向于拒绝香烟(而不是钱)。关于一个重要的侧面说明，至少有一份报告指出，尼古丁贴片消除了健康志愿者的阳极和阴极tDCS的影响，这可能对tDCS在戒烟中的治疗应用构成挑战。最后一点是，通过解决MDD/SUDs共同存在的认知控制缺陷，rTMS有可能同时治疗MDD/SUDs。最近的一项研究通过深头盔线圈采用高频双侧DLPFC rTMS，比较了MDD患者与MDD和酒精依赖患者的预后。深部rTMS与常规rTMS的一个主要区别是线圈的几何形状；深度TMS线圈采用了复杂的头盔状线圈，能够到达更深的皮质结构。两组患者的抑郁得分分别提高了55%和62%，而临床整体印象量表的得分分别提高了67%和78%。事实上，MDD/酒精依赖并存患者的改善明显大于仅患有MDD的患者。同样值得注意的是，最近的一项荟萃分析发现，深度TMS似乎在多次治疗后都能达到抗抑郁效果。该研究提示，SUDs的存在可能并不会影响rTMS治疗MDD的结果，事实上，共病SUDs的存在可能是认知控制方面更广泛的潜在缺陷的一个指标，这些缺陷使得DLPFC rTMS治疗更有可能成功。这种可能性值得进一步调查。本文提到的认知控制，特别是反应选择/抑制，是跨越MDD和SUDs的关键诊断缺陷之一。它的相关功能网络——SN，紧密地映射到一系列受多种精神疾病影响的区域。对于其核心皮质结节，在MDD和SUDs中NIBS的研究主要依赖DLPFC。然而，与DLPFC相比，dACC和前脑岛实际上在神经网络中表现得更加突出和一致。因此，研究dACC或前脑岛兴奋性NIBS可能是有益的。基于的假设是这些靶点在增强认知控制方面将超过DLPFC，从而在MDD和SUDs中获得更好的临床结果。对于dACC来说，早期的证据支持这一假设。在健康对照组中，兴奋性背内侧rTMS可以减少延迟折扣任务的冲动性，并且有越来越多的文献支持DMPFC rTMS跨多种疾病的临床疗效。DMPFC rTMS也显示了治疗急性和慢性渴望的初步前景。背侧ACC的活动对成瘾线索（特别是在与个人相关的时候）以及在其他涉及认知控制和反应抑制的任务中的反应更高。奖赏回路病理，特别是扭曲的激励显著性，也被认为是MDD和SUDs的共同特征。相关的网络VMN是NIBS治疗的候选靶点。目前，由于腹侧纹状体结构的深度，rTMS和tDCS不太可能直接刺激腹侧纹状体。然而，VMN的皮质结节并不明显比dACC或前岛叶更深。尽管尚未在MDD或SUDs使用，但至少有一个深部rTMS线圈被设计用于靶向VMPFC。同样地，至少有一项tDCS研究成功地调节了VMPFC，沿着VMN回路进入中脑，增强了人们对面部吸引力的感知。在SUD患者中，最近的一项研究以额极皮质为靶点，发现高频rTMS增加了线索诱发的香烟渴望，这与该刺激通路的兴奋性刺激是一致的。因此，刺激VMN似乎是可行的，并可能对疾病相关的奖赏功能产生影响。靶向VMPFC的抑制性TMS是否对SUD患者有益？迄今为止，大多数的rTMS研究都集中在背侧纹状体的DLPFC及其下游靶点，但最近的一项研究表明，TMS也可以激活腹侧纹状体的VMPFC及其靶点。通过整合TMS/MRI扫描，他们证明，通过对DLPFC和VMPFC/额极分别应用单脉冲TMS，可以区别激活负责执行控制的额叶-纹状体系统和负责边缘唤醒的系统。将TMS脉冲应用于额极(EEG坐标：FP1)导致VMPFC、腹侧纹状体和OFC（VMN中涉及边缘唤醒和渴望的核心区域）的BOLD信号升高。TMS脉冲应用于休息时的健康个体的DLPFC(EEG坐标：F3)，导致DLPFC和背侧纹状体(SN中参与执行控制的核心区域) (图6A)。此外，DLPFC活动的升高伴随着VMPFC活动的相互降低，突出了这两个网络的相互活性。在证明了有可能调节VMPFC和腹侧纹状体的活动后，作者对可卡因使用者进行了一项研究，在该研究中，当参与者参与渴求诱导任务时，他们对内侧PFC (FP1)施加抑制形式的TMS(连续theta爆发刺激)。具体来说，患者在一次真实或假cTBS治疗前和治疗后立即进行了功能性MRI扫描。在cTBS疗程之前，参与者被要求描述他们最后一次使用可卡因的时间，使用来自暴露治疗的标准化技术。在cTBS治疗时，他们需要思考这件事。研究表明，相对于假刺激，真刺激显著降低了刺激诱发的VMPFC和腹侧纹状体（腹侧纹状体是渴求的关键脑区）的BOLD信号(图6B)。此外，这些数据显示了TMS脉冲强度和对这些神经回路的影响之间的显著相关性(图6C)。因此，对额极的抑制性rTMS似乎是一个成功的策略，特别是当抑制性剂量rTMS应用于处于准备状态的神经回路(例如，思考药物线索)。有迹象表明，这一策略可能比SN兴奋性刺激更有用，至少在一些SUDs患者中。虽然SN和VMN在健康受试者中显示相互活动，但这可能不适用于所有个体。在可卡因使用者中，最近的MRI-TMS研究显示，DLPFC rTMS并没有引起通常的VMN去激活交互行为模式(图7)。因此，虽然有些人可能在SN的兴奋性刺激中间接实现所需的VMN抑制，但其他患者可能需要直接靶向VMN。在MDD和SUD患者中应用神经影像学方法研究这一假说将是未来研究的一个重要领域。
图7 可卡因使用者与MDD患者之间的SN和VMN异常功能连接 在治疗过程中，目前很少有NIBS试验控制患者的认知状态。众所周知，刺激期间的大脑活动对rTMS的效果有重要影响，甚至在运动皮层刺激期间的静息运动阈值和主动运动阈值之间的差异也很明显。在有吸烟暗示的情况下，尼古丁成瘾的SN重复TMS更有效。相反，在MDD中，rTMS期间暴露的负性刺激可能会破坏治疗的有益效果。在额极刺激下，rTMS对香烟渴望的影响是不同的，这取决于刺激过程中患者被呈现吸烟还是中性线索。因此，进一步改善MDD/SUDs患者NIBS预后的努力可能将受益于治疗期间更严格的认知状态控制。现有证据与临床经验一致表明，无论哪个治疗位点或方案，rTMS对MDD的最大效果需要20-30次治疗。tDCS的有限证据同样表明，MDD的益处在30个疗程中持续累积。由于这个原因，早期文献可能低估了NIBS的治疗潜力，未来的研究需要更长的疗程来确定真正的效应大小。长期治疗可能会对治疗依从性产生负面影响，也可能对NIBS治疗的大样本可扩展性产生负面影响。与延长治疗相比，短时间的治疗对SUD患者的反应更好。然而，更多的疗程并不需要更多的治疗天数。最近的rTMS研究已经开始探索用短时间间隔分隔的多个日常治疗。这些方案是安全的、可以忍受的，并且用2x的每日刺激将治疗减少到10天，并且在一个小病例系列中，2天做了15次治疗。在随机条件下，最佳的治疗次数和间隔尚未得到系统研究，这是未来研究的一个重要领域。cTBS和iTBS可促进加速方案，尽管只需要1-3分钟治疗，但与较长的常规方案取得相似的效果。其他具有临床影响潜力的产品包括深部TMS和外部三叉神经刺激。尽管不同的NIBS方案通常被认为是兴奋性或抑制性的，但许多个体表现出与相反的效果，或根本没有效果。对于1-Hz的rTMS，大约50%的人表现出兴奋而不是抑制；对于10-Hz的rTMS，同样有很大比例的人表现出抑制而不是兴奋。效应可变性对于cTBS和iTBS也是个问题。同样地，一项研究发现，对于tDCS，只有36%的人表现出阳极兴奋效应和阴极抑制效应的经典模式，而21%的人则相反。这种变化并不局限于运动皮层：fMRI研究显示，1-Hz顶叶rTMS对静息态功能连接的影响也不一致。这种效应可变性可能会阻碍成功的治疗结果。目前，还没有已知的可靠的生物或神经成像标记物来预测个体对特定刺激靶点或刺激方案的最佳反应。然而，治疗有反应者和无反应者之间的组水平差异可能有助于阐明这些标记物。例如，最近的研究发现，30次10-Hz DMPFC rTMS强化了基线期皮质-纹状体-丘脑静息态连接弱的患者(应答者)的连接，但减弱了基线期连接高的患者(无应答者)的连接。因此，在未来的研究中，为了改善治疗结果，NIBS效应的可变性必须得到解决。在刺激过程中控制患者大脑活动的更好方法可能会改善个体间的变异。例如，20-Hz rTMS和新形式cTBS更一致地在运动皮层和静息态功能连接显示出作用。四脉冲刺激(Quadripulse stimulation, QPS)使用四个脉冲的刺激，根据脉冲间间隔的不同，可以是兴奋性的或抑制性的，效果持续时间更长，并且在超过85-90%的个体中表现一致。不幸的是，大多数rTMS设备在没有重大硬件修改的情况下无法执行QPS，而QPS方案可能需要30分钟的刺激才能达到最佳效果。然而，新的rTMS方案的研究应该继续进行，以获得更好的一致性效果。在SUD试验中，重要的考虑因素是物质依赖的类型和寻求治疗的SUD患者的选择。研究通常不披露患者寻求治疗的状态或患者是否在NIBS治疗期间使用活性物质。一般来说，与烟草或酒精相关的NIBS试验的患者并不戒断，而非法药物试验的患者已经完成了戒断。某些物质的积极使用可能会影响NIBS的效果。例如，在健康对照中使用烟草可以减少NIBS诱导的运动皮质抑制。在吸烟者中，NIBS诱导的促进作用在尼古丁戒断期间被消除。未来的研究应考虑这些异质性的来源，因为它们可能会改变临床结果。诊断标准是异质性的另一个重要来源。越来越多的人认识到，MDD和SUDs包含了多种亚型或内表型。例如，在MDD中，最近已经有人提出针对有明显记忆障碍、神经质、认知控制和快感缺失的患者采用不同的内表型。最近，后三种与VMN（腹内侧网络）断开连接有关，因此，对DMPFC rTMS的反应较差。中性独特内表型的存在表明针对个别病理的治疗可能提高成功率。例如，没有认知控制缺陷，但奖赏敏感性较差的患者，可能不适合标准的SN rTMS，反而可能更适合VMN的刺激。相反，有情绪易感性、认知控制缺陷和多重共病(如SUDs)的患者可能被认为对SN NIBS有特别好的反应。NIBS临床试验的一个常见做法是试图通过排除患有共病SUSs或活性物质依赖的MDD患者来限制患者的异质性。然而，考虑到SN病理可能导致多重共病，这种做法可能会适得其反，因为它排除了良好的治疗候选者。更有效的方法可能是采用广泛的纳入标准，并在治疗前仔细描述每个患者的特征。神经影像学显示两种功能网络在MDD和SUD的病理生理过程中起着关键作用。SN介导认知控制，其功能减退是多种精神疾病的共同特征。SN的反网络VMN在奖励激励显著性中起着关键作用。扭曲的激励显著性是MDD和SUDs的共同特征。因此，MDD/SUD共病，以及一种疾病的症状加重另一种疾病的趋势，可以被理解为反映了一组共同的相互神经基质：不适当的VMN激活，导致病理诱因，和/或SN激活不足，导致无法对这些诱因施加认知控制。以SN为靶点的NIBS可以增强认知控制，从而缓解MDD和SUDs常见的缺陷。针对VMN的NIBS研究较少，但可能减弱病理诱因的显著性，从而减少SUDs的渴望和MDD的负性影响。 无创脑刺激为治疗重度抑郁症和物质使用障碍提供了一种很有前途的新方法。通过加强认知控制和抑制病理诱因，无创脑刺激可能解决两种疾病常见的潜在缺陷，并且可能特别适合共病病例。鉴于重度抑郁症和物质使用障碍的高流行率和社会影响以及高无应答率，新的治疗方案将是临床医生和患者都欢迎的发展。如需原文及补充材料请添加思影科技微信：siyingyxf或18983979082获取,如对思影课程及服务感兴趣也可加此微信号咨询。另思影提供免费文献下载服务，如需要也可添加此微信号入群，原文也会在群里发布，如果我们的解读对您的研究有帮助，请给个转发支持以及右下角点击一下在看，是对思影科技莫大的支持，感谢！欢迎浏览思影的数据处理业务及课程介绍。（请直接点击下文文字即可浏览思影科技所有的课程，欢迎添加微信号siyingyxf或18983979082进行咨询，所有课程均开放报名，报名后我们会第一时间联系，并保留已报名学员名额）： 磁共振： 第二十二届磁共振脑网络数据处理班（7.16-21) 第九届磁共振ASL数据处理班（南京，8.5-8） 北京：
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