【原】肾结石与肾细胞癌的风险有关?

背景：我们在荷兰饮食和癌症队列研究中检查了肾结石与肾细胞癌 (RCC) 和上尿路尿路上皮癌 (UTUC) 风险之间的关联。方法：总共有 120,852 名年龄在 55-69 岁之间的参与者完成了一份关于饮食、医疗状况和其他癌症风险因素的自我问卷调查（1986 年）。经过 20.3 年的癌症随访，4352 名亚组成员、544 名 RCC 病例和 140 名 UTUC 病例符合病例队列分析的条件。风险比 (HR) 和 95% 置信区间 (CI) 由多变量调整的比例风险模型估计。结果：与无肾结石相比，肾结石与 RCC 风险增加相关（HR：1.39，95% CI 1.05-1.84）。肾结石与乳头状 RCC 风险增加相关（HR：3.08，95% CI 1.55-6.11），但与透明细胞 RCC 风险无关（HR：1.14，95% CI 0.79-1.65）。肾结石参与者的 UTUC 风险增加（HR：1.66，95% CI 1.03-2.68）。在输尿管和肾盂中未发现 UTUC 关联的异质性。与晚期诊断相比，早期肾结石诊断（≤40 岁）与 RCC 和 UTUC 风险增加有关。结论：肾结石与乳头状 RCC 风险增加相关，但与透明细胞 RCC 风险无关。未发现 UTUC 亚型的异质性。

前言    肾结石是一种常见的泌尿系统疾病，影响了欧洲和北美 5% 至 10% 的人口。在全球范围内，肾结石的发病率和患病率多年来一直在增加，预计随着相关医学疾病的日益流行，肾结石的发病率和患病率还会进一步增加。一般而言，肾结石的发病率随着年龄的增长而增加，男性比女性更常见。肾结石的可能性随着液体、水果和饮料摄入量的增加而降低。蔬菜。钠限制还降低了肾结石的可能性。几项研究评估了肾结石与肾细胞癌 (RCC) 和上尿路尿路上皮癌 (UTUC) 之间的关系4-6。最近，一项基于八项病例对照研究和一项回顾性队列研究的荟萃分析发现，肾结石患者 RCC 以及输尿管和肾盂癌的风险增加7。此外，肾结石与男性 RCC 风险增加有关，但与女性无关。未包含在上述荟萃分析中的三项回顾性队列研究也发现尿路结石患者患肾癌、输尿管癌或肾盂癌的风险增加 8-10。与肾结石相关的癌症风险增加通常归因于慢性炎症和感染，这可能导致尿路上皮细胞增殖的改变5,11,12 。反过来，这一过程可能导致肿瘤的发展。然而，这种关联也可以通过肾结石与 RCC 和 UTUC 之间的共同风险因素来解释5,11。例如，肥胖、糖尿病和一些饮食因素也与 RCC 风险相关13,14。目前，仅有病例对照和回顾性队列研究评估了肾结石与 RCC 和 UTUC 风险之间的关系。这些研究设计往往容易出现信息和选择偏差，这可能会影响发现的关联。此外，这些研究中的大多数在对混杂因素的调整方面受到限制7 。因此，肾结石或与肾结石形成相关的生活方式是否与 RCC 和 UTUC 风险增加有关尚不确定。在这项研究中，我们调查了荷兰队列研究 (NLCS) 中关于饮食和癌症的自我报告的肾结石病史与 RCC 和 UTUC 风险之间的关系。在 NLCS 中，在癌症发展之前收集了与肾结石、RCC 和 UTUC 相关的危险因素的详细信息，使本研究能够针对多个混杂因素进行调整。

图1分析所依据的子队列成员和病例受试者的流程图。 RCC 肾细胞癌； ccRCC 透明细胞肾细胞癌； pRCC 乳头状肾细胞癌； UTUC 上尿路尿路上皮癌； NCR 荷兰癌症登记处； PALGA 荷兰病理学登记处。 * 经组织学修正的 RCC 亚型。 由于病例数不足，未评估其他亚型

结果

   按肾结石病史分类，总共有 8.4% 的子队列有肾结石病史。 一般来说，有肾结石病史的成员的基线特征与没有肾结石病史的成员相似。 例外情况包括与这些类别中没有肾结石的参与者相比，患有肾结石的男性中当前吸烟者的比例下降，以及患有肾结石的男性和女性的水果和蔬菜摄入量增加。

     年龄和性别调整分析的结果与多变量调整结果没有显着差异。表 2 和表 3 分别显示了 RCC 和 UTUC 肾结石病史和首次诊断肾结石年龄的多变量调整分析结果。在多变量调整分析中，与没有肾结石病史的参与者相比，有肾结石病史的参与者的总体 RCC 风险在统计学上显着增加（表 2，HR：1.39，95% CI 1.05–1.84）。肾结石与 pRCC 显着相关（HR：3.08，95% CI 1.55-6.11），而未发现与 ccRCC 相关（HR：1.14，95% CI 0.79-1.65）。肾结石关联的异质性测试表明所有参与者的 ccRCC 和 pRCC 之间存在显着差异（P = 0.001）。1 型 pRCC 风险和 2 型 pRCC 风险与总体 pRCC 估计值没有显着差异（数据未显示）。在男性中，RCC 总体（HR：1.42，95% CI 1.04-1.93）、pRCC（HR：2.37，95% CI 1.16-4.85）和 ccRCC（HR：1.20，95% CI 0.80-1.81）获得了类似的结果.在女性中，未发现 RCC 总体（HR：1.30，95% CI 0.68-2.50）和 ccRCC（HR：0.88，95% CI 0.35-2.22）有统计学意义的相关性。与没有肾结石的女性相比，有肾结石病史的女性患 pRCC 的风险增加（HR：16.37，95% CI 3.53–75.89）。然而，在女性中，暴露病例的数量是有限的。

    在多变量调整模型中，肾结石病史与 UTUC 总体风险增加具有统计学显着相关性（表 3，HR：1.66，95% CI 1.03-2.68）。对于特定的 UTUC 定位，也发现了类似的估计值，即肾盂（HR：1.76，95% CI 0.96-3.23）和输尿管（HR：1.50，95% CI 0.71-3.18）。关联的异质性检验未表明肾盂癌和输尿管癌之间存在显着差异（P = 0.841）。对于 UTUC 整体和 UTUC 本地化的性别特定估计，关联是相似的。由于没有暴露病例，未对女性进行输尿管癌分析。与肾结石诊断较晚（≥40 年）相比，肾结石的早期诊断（<40 岁）与 RCC 总体风险增加具有统计学显着相关性（HR：2.10，95% CI 1.21–3.65）。对于组织学 RCC 亚型，发现 pRCC (HR: 3.52, 95% CI 0.95–13.01) 和 ccRCC (HR: 1.43, 95% CI 0.70–2.93) 的风险均非统计显着增加。在 UTUC 分析中，发现首次诊断肾结石时的年龄（<40 岁）与总体 UTUC 风险之间存在关联（HR：1.76，95% CI 0.69–4.52）。虽然未发现 UTUC 与位于肾盂的 UTUC 相关（HR：1.13，95% CI 0.30-4.22），但发现输尿管癌风险增加（HR：4.79，95% CI 0.83-27.71）。但是，此分析的参与者数量有限，这降低了找到具有统计意义的结果的能力。

讨论

   在这项研究中，发现有肾结石病史的参与者 RCC 和 UTUC 风险增加。此外，观察到与肾结石病史相关的 pRCC 风险增加，而非 ccRCC 风险。此外，发现在 40 岁生日之前诊断为肾结石的参与者的 RCC 和 UTUC 风险增加。据我们所知，这是第一项研究肾结石与 RCC 和 UTUC 风险之间关系的前瞻性研究，也是第一项显示 pRCC 和 ccRCC 之间关联异质性的研究。本研究与先前发表的关于肾结石与 RCC 和 UTUC 风险之间关系的研究一致。在 Cheungpasitporn 等人的荟萃分析中。比较肾结石患者与无肾结石患者的 RCC 风险，发现总体风险比为 1.76（95% CI 1.24–2.49）。在同一荟萃分析中，汇总风险比为 2.14（95% CI 1.35–3.40 ) 被发现用于涉及输尿管和肾盂的移行细胞癌。虽然我们的研究中 HR 估计值较低，但我们发现 RCC 和 UTUC 风险具有相似的关联。此外，Cheungpasitporn 等人。发现男性肾结石与肾结石相关的 RCC 风险增加，女性则不然。7 相比之下，我们发现男性和女性之间没有差异。据我们所知，这是第一项发现肾结石参与者 pRCC 风险增加的研究。我们研究中近一半的 pRCC 病例可归因于基于人群归因分数的肾结石，使用多变量调整后的 HR 为 3.08.22 一般而言，pRCC 是一种异质性 RCC 亚型，由两种不同的亚型组成，其特征在于1 型 pRCC 的 MET 基因和 2 型 pRCC 的延胡索酸水合酶中的 MET 基因。以前对肾结石的研究通常无法评估与 pRCC 的关系，要么是因为 pRCC 自 1996 年以来才被归类为一种独特的肿瘤，或者因为它们不包含有关肿瘤组织学的信息。24 我们的研究能够通过两位病理学家的集中修订来评估肿瘤组织学。尽管 pRCC 是 RCC 的异质性亚型，但我们没有发现 1 型 pRCC 和 2 型 pRCC 之间的差异。关于可能将肾结石与肾癌联系起来的生物学机制存在不确定性。据推测，肾结石会在肾脏和输尿管的局部环境中引起慢性刺激。一般来说，慢性刺激和感染会致炎症细胞，炎症细胞会分泌细胞因子和趋化因子。反过来，产生来自氧和氮的自由基物种，通过增加细胞增殖等方式促进癌症的发生 。然而，需要更深入地了解肾结石在这一过程中的作用，以阐明已发现的关联。周等人发现大多数肾盂和输尿管癌与肾结石形成在同一侧，这可能表明肾结石在 UTUC 中发挥作用。在动物研究中，诱发的结石形成与膀胱癌的发展相关。过抑制大鼠结石形成，肾结石的作用可归因于肾结石的刺激性刺激，而不是结石诱导因子的代谢产物。然而，ccRCC 和 pRCC 都被认为起源于近端回旋肾肾小管。结石或结石形成晶体沉积在近曲肾小管中的可能性不大。肾结石倾向于在尿液过饱和和肾小管管腔直径发生变化的地方形成，例如亨勒袢、远端肾小管和集合管。因此、尿溶质或易患的生活方式，而不是肾脏中实际的结石形成，可能在这些癌症亚型的发展中起作用。与 pRCC 相比，本研究中 ccRCC 风险与肾结石病史无关。一般而言，遗传易感性和与环境暴露的相互作用被认为会影响 RCC 风险。假设，肿瘤的发展可能与近端小管滤液中形成结石的盐的存在有关。这些溶质的存在可能会影响细胞代谢，这可能会导致不同肾癌亚型的发展。与没有肾结石的参与者相比，患有肾结石的参与者的 UTUC 风险增加，但在肾盂或输尿管的定位之间没有发现差异。与近端肾小管相比，肾盂和输尿管常见结石形成，这使得肾结石对尿路上皮细胞造成慢性刺激和炎症。反过来，这可以解释与肾结石相关的 UTUC 风险增加。

在这项研究中，首次诊断肾结石时年龄低于 40 岁可能与 RCC 和 UTUC 风险增加有关。然而，由于符合这些分析条件的病例数量有限，因此需要对这种潜在关联进行进一步研究。较早的肾结石诊断可以为肾结石提供更长的时间来诱导对局部环境的慢性刺激或尿液中潜在的有害溶质具有致癌作用。因此，发现的关联可能表明肾结石形成者的生活方式可能已经在生命的早期阶段在癌症的发展中起作用。本研究的优势在于完整的随访、关于潜在混杂因素的广泛信息以及基于经验丰富的病理学家集中修订的组织学亚型之间的差异。然而，这项研究也有局限性。在基线时从自我管理的问卷中检索有关肾结石的信息。因此，对于患有或未患有癌症的参与者，可能会错过超过基线年龄的肾结石发生。然而，预计肾结石发病高峰出现在 40-49 岁。因此，假设对我们结果的影响是有限的。此外，通过自我报告问卷获得的信息可能包含有关肾结石诊断的不准确之处。然而，肾结石的患病率和发病率在人群中如预期，并且 RCC 和 UTUC 风险在 40 岁之前最大。因此，我们认为我们的结果可推广到人群中。在这项研究中，我们没有关于肾结石成分、频率和偏侧性的信息。这些信息可以为未来研究中发现的关联背后的机制提供额外的见解。残留的混杂可能会影响我们的结果。然而，由于所有模型都针对混杂因素进行了广泛调整，我们预计这种影响是有限的。最后，肾结石的诊断可能需要额外的监测，这可能会导致早期发现 RCC。然而，在我们的研究中，与没有肾结石病史的病例相比，有肾结石病史的病例平均肿瘤大小更大（分别为 72 mm 和 65 mm），这使得不太可能由于早期检测而产生偏差。根据这项研究的结果，需要更多的研究来解开肾结石与 RCC 和 UTUC 之间关系背后的机制。

   首先，需要进一步的研究来确定肾结石和 pRCC 之间的关系。其次，需要对肾结石成分、结石特性和结石形成溶质的暴露进行更多研究，以揭示对细胞代谢和癌症发展的影响。最后，需要更多的研究来更好地了解肾结石导致的 RCC 和 UTUC 风险的性别特异性差异。

吕建林教授的专著