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近日， AVEO Oncology公司宣布其开发的药物Fotivda（Tivozanib）正式获得FDA批准，用于三线治疗复发/难治性晚期肾细胞癌（RCC）成年患者。这是一款口服给药的新一代血管内皮生长因子（VEGF）受体酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。本次获批基于TIVO-3研究，该研究结果发表于2020年1月版的《柳叶刀肿瘤学》上。 新药诞生，风起云涌，一代又一代“新星”站在曾经的“扛把子”索拉非尼的肩膀上发光发热。虽然如今的Tivozanib风光无限，但曾经的它也经历过步履艰难的日子。可即使度过万难，取过真经，又真的能够像“悟空”一般超度成“佛”，所向睥睨吗？ Tivozanib是一种高选择性血管内皮生长因子受体(VEGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，可抑制VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3。药物半衰期为4-5天。与前一代TKI相比，Tivozanib旨在优化VEGFR阻断，同时具有最小化的脱靶毒性，潜在地带来改善的疗效和最小化的剂量调整。 说起Tivozanib，必当提及其早期研究TIVO-1，Tivozanib曾经凭借该研究取得欧洲NMPA的适应症获批，却也因此与FDA失之交臂。 最初，国际Ⅲ期试验TIVO-1中，在mRCC的一线治疗中对比了Tivozanib与索拉非尼的疗效。与索拉非尼相比，Tivozanib显著改善了无进展生存期（PFS）（11.9 vs. 9.1个月；HR，0.797；95%CI，0.639–0.993；P=0.04），因此符合其主要终点。 然而，索拉非尼组的总生存期（OS）有改善趋势，OS分别为29.3 vs. 28.8个月；HR，1.245；95%CI，0.954–1.624；P=0.11）。鉴于PFS改善，Tivozanib在欧洲获批用于mRCC的一线治疗，然而FDA由于担心其OS结果，并未在美国获批。 究其原因，TIVO-1研究中的二线治疗的OS结果受到地理因素影响，大部分受试者来自东欧，获得靶向治疗的机会有限。根据扩展方案，索拉非尼组进展的患者有资格接受申办方提供的Tivozanib，而Tivozanib组患者却不能接受索拉非尼治疗。这导致63%的索拉非尼患者接受Tivozanib二线治疗，而Tivozanib组仅13%的患者接受二线治疗。值得注意的是，仅限于北美和欧洲受试者的亚组分析显示，Tivozanib组的OS为35.9个月，而索拉非尼组为31个月（HR，0.503；95%CI，0.174–1.451；P=0.195）。此外，索拉非尼治疗进展后接受Tivozanib治疗的患者，从Tivozanib治疗开始的中位PFS为11.0个月，OS为21.6个月，其实这表明Tivozanib在二线治疗中具有活性。 鉴于在后线治疗中的潜在疗效，Tivozanib不骄不躁的展开了后续研究。开放标签Ⅲ期研究TIVO-3由此开启，此次研究在既往接受过至少两线治疗的患者中比较了Tivozanib与索拉非尼的疗效。2016年5月至2017年8月期间，120家研究中心入组了350例复发或难治性晚期肾细胞癌患者。主要研究终点为PFS，次要终点包括OS、客观反应率（ORR）和反应持续时间（DOR）。 作者报告Tivozanib组的PFS为5.6个月，显著优于索拉非尼组的3.9个月（HR，0.73；95%CI，0.56-0.94；P=0.016）。 患者入组后2年后，Tivozanib组与索拉非尼组的中位OS，分别为16.4个月（95%CI，13.4-22.2） vs. 19.7个月（95%CI，15.0-24.2）（HR，0.99；95%CI，0.76-1.29；P=0.95）。此外，两组的ORR分别为18% vs. 8%。Tivozanib的耐受性良好，最常见的不良事件是疲乏、高血压、腹泻、食欲下降等。基于Tivozanib在后线治疗中良好的表现，已经最终带来临床获益的OS结果，最终取得了FDA的获批。一经成名，必将引来无数英雄争相挑战，首当其冲的为阿昔替尼后线治疗mRCC患者的AXIS研究。回顾TIVO-3，低风险患者（HR，0.46；95%CI，0.25-0.85，P=0.01）和中等IMDC风险患者（HR，0.69；95%CI，0.49-0.95；P=0.02）当中观察到了更好的PFS结局，这也展现了Tivozanib抑制VEGFR的持续性。 这些结果与AXIS试验的结果相似，AXIS试验中，二线或后线接受阿昔替尼治疗的mRCC患者的PFS为8.3个月（95%CI，6.7-9.2），而索拉非尼为5.7个月（95%CI，4.7-6.5）（HR，0.656；95%CI，0.552-0.779；单侧P<0.0001）。然而，MSKCC低风险患者似乎获得了最大获益（HR，0.497；95%CI，0.326–0.758），研究表明血管生成继续促进肿瘤发生。值得注意的是，与Tivozanib一样，阿昔替尼虽是新一代VEGFR TKI，尽管AXIS研究的PFS有所改善，但未发现OS获益。这场PK战当中，似乎Tivozanib略胜一筹。 TIVO-3、METEOR、 CheckMate-025研究“车轮战” METEOR和CheckMate-025是大型Ⅲ期RCT研究，分别评估卡博替尼和纳武利犹单抗治疗难治性mRCC患者的疗效。2015年，与依维莫司相比，两种药物均表现出显著的OS获益，并被批准用于二线治疗。 首先，这场“车轮战”中，三组选手的实力背景相当，既往接受过至少两种VEGFR或抗血管生成药物的患者样本量相近，METEOR研究中占29%（n=194/658），CheckMate-025研究中同样占29%（n=230/803），而TIVO-3研究中45%的患者（n=159/350）。 其次，在疗效的较量上，TIVO-3研究既往接受过2种VEGFR TKI治疗的Tivozanib亚组中位PFS为5.5个月(95%CI，3.6-7.4)，索拉非尼组为3.7个月(95%CI，3.6-3.9)(HR，0.58；95%CI，0.4-0.8；P = 0.0032)。 在METEOR研究中，卡博替尼组的中位OS为21.4个月（95%CI，18.7-无法估计），而依维莫司组为16.5个月(95%CI，14.7-18.8)(HR，0.66；95%CI，0.53-0.83；P = 0.00026)。值得注意的是，虽然既往接受过两种VEGFR药物治疗亚组的PFS有所改善(HR，0.51；95%CI，0.35–0.74)，但最终结果无OS差异(HR，0.73；95%CI，0.48–1.10)。 在CheckMate-025研究中，纳武利犹单抗 vs. 依维莫司的中位OS分别为25.8个月 vs. 19.7个月（HR，0.73；95%CI，0.62-0.85；P < 0.0001）。在亚组分析中，与依维莫司相比，既往接受过2种或以上治疗的患者接受纳武利犹单抗后OS有统计学显著改善(HR，0.65；95%CI，0.43–0.99)。 因此，在既往接受过两种VEGFR治疗的患者中，应严格评价Tivozanib改善PFS的临床意义，因为放射学进展并不意味着疾病进展。在接受一线靶向治疗的患者中，发现3个月和6个月时的PFS可预测OS；然而，PFS可能不是后续治疗中OS的有效替代终点。也是由于OS的相关问题，FDA要求暂停Tivozanib的新药申请，直至TIVO-3提供最终OS结果。公司已表示，如果最终OS导致HR高于1.00，FDA将撤销其新药申请。从Tivozanib中获益的第二个亚组是既往接受免疫检查点抑制剂（ICI）和VEGFR TKI的亚组（n=91，26%）。该亚组中，给予Tivozanib的中位PFS为7.3（95%CI，4.8-11.1），索拉非尼组为5.1个月（95%CI，3.2-7.4）（HR，0.55；95%CI，0.32-0.94；P = 0.02）。TIVO-3研究的入组截止于2017年，此时大多数患者可能先接受VEGFR药物，然后接受纳武利尤单抗单药治疗。时至2020年，一线联合治疗成为标准治疗，但后续药物（如纳武利尤单抗）的最佳应用顺序尚不清晰。因此单凭TIVO-3研究，无法推断出联合治疗后使用tivozanib的疗效。尽管，快速研发出新的治疗模式十分具有挑战性，但临床对于整合晚期RCC患者治疗顺序相关研究的需求迫在眉睫。
最后，Tivozanib的安全性也在真实世界当中得以证实。关于Tivozanib的许多兴趣是由于该分子对VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3的特异性，假设其可降低脱靶毒性，从而减少给药中断和剂量降低。在最近的一项靶向治疗在真实世界使用的研究中，Aspinall及其同事发现，在2010-2014年在美国退伍军人事务部接受系统治疗的220例新诊断的mRCC男性中，62.3%的患者由于药物不良事件，暂停或减少给药次数。在TIVO-3中，索拉非尼组94%和Tivozanib组84%的患者报告了不良事件(AE)。Tivozanib组和索拉非尼组分别有43.4%和39.4%的患者发生严重AE，分别有11%和10%的患者被认为与治疗相关。与索拉非尼组相比，Tivozanib组因AE导致的给药中断和剂量减少情况较少，分别为48%和24% vs. 63%和38%。然而，由于研究未设盲，作者指出毒性评估可能存在偏倚，可能导致索拉非尼组发生更多的剂量改变。此外，未进行生活质量评估，因此得出关于患者生活质量或治疗偏好的结论不可行。值得注意的是，在TIVO-1中测量了健康相关生活质量，未观察到Tivozanib和索拉非尼之间的差异。 取到“真经”能否炼得“真身”？ 虽然，我们不可能通过直接比较临床试验的数据得出药物的优效性/劣效性推论，但难治性mRCC试验的既往结果却可为进一步分析TIVO-3结果提供背景。从上述“竞技场”的较量中，我们不难发现Tivozanib的优势表现为，能够给低风险患者和中等IMDC风险患者带来更好的获益，同时既往接受免疫检查点抑制剂（ICI）和VEGFR TKI的患者也更具优势。由此可见，Tivozanib可能对部分患者有益，或许还有更多潜在人群能够从中获益，但如何更好的识别并筛选获益人群，仍需深入探索。 此外，在临床试验之外，Aspinall发现新诊断的mRCC患者接受靶向治疗的平均次数为1.9次，从治疗开始到死亡的中位时间为13个月。这一清醒的真实世界数据提醒我们，mRCC患者的治疗还有很长的路要走。这不得不让ONCO君联想到，近期FDA疯狂撤回诸多药物获批的消息，面对如此重压，究竟Tivozanib能否经受住大量“真实世界研究”的考验炼得“真身”，还需要经历时间长河的洗刷，对此我们也拭目以待。 参考文献 1、Editorial Commentary: Tivozanib versus sorafenib in patients with advanced renal cell carcinoma (TIVO-3): a phase 3, multicentre, randomised, controlled, open-label study 2、Tivozanib versus sorafenib in patients with advanced renal cell carcinoma (TIVO-3): a phase 3, multicentre, randomised, controlled, open-label study
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